מחקר פורץ דרך בראשות UCLA Health חשף את התצוגה המפורטת ביותר של המנגנונים הביולוגיים המורכבים העומדים בבסיס האוטיזם, והראה את הקשר הראשון בין הסיכון הגנטי של ההפרעה לפעילות תאית וגנטית נצפית על פני שכבות שונות של המוח.
המחקר הוא חלק מחבילת המחקרים השנייה של קונסורציום המכונים הלאומיים לבריאות, PsychENCODE. היוזמה, שהושקה בשנת 2015, בראשותו של הנוירוגנטיקאי של UCLA, ד"ר דניאל Geschwind, פועלת ליצירת מפות של ויסות גנים על פני אזורים שונים במוח ושלבים שונים של התפתחות המוח. הקונסורציום שואף לגשר על הפער בין מחקרים על הסיכון הגנטי להפרעות פסיכיאטריות שונות לבין המנגנונים הסיבתיים הפוטנציאליים ברמה המולקולרית.
אוסף זה של כתבי יד מ-PsychENCODE, הן בנפרד והן כחבילה, מספק משאב חסר תקדים להבנת הקשר בין סיכון למחלה למנגנונים גנטיים במוח."
ד"ר דניאל גשווינד, נוירוגנטיקאי UCLA
המחקר של Geschwind על אוטיזם, אחד מתוך תשעה שפורסמו בגיליון ה-24 במאי של מַדָע, מתבסס על עשרות שנים של מחקר של קבוצתו המציג פרופיל של הגנים המגבירים את הרגישות להפרעת הספקטרום האוטיסטי ומגדיר את השינויים המולקולריים המתכנסים שנצפו במוחם של אנשים עם אוטיזם. עם זאת, מה מניע את השינויים המולקולריים הללו וכיצד הם קשורים לרגישות גנטית במצב מורכב זה ברמת התא והמעגל אינם מובנים היטב.
פרופיל גנים עבור הפרעת הספקטרום האוטיסטי, למעט כמה יוצאי דופן במחקרים קטנים יותר, הוגבל זמן רב לשימוש בכמות גדולה של רקמות ממוחות של אנשים אוטיסטים לאחר המוות. מחקרי רקמות אלו אינם מסוגלים לספק מידע מפורט כגון ההבדלים בשכבת המוח, ברמת המעגל ובמסלולים הספציפיים לסוג התא הקשורים לאוטיזם וכן מנגנונים לוויסות גנים.
כדי להתמודד עם זה, Geschwind השתמש בהתקדמות במבחנים של תא בודד, טכניקה המאפשרת לחלץ ולזהות את המידע הגנטי בגרעינים של תאים בודדים. טכניקה זו מספקת לחוקרים את היכולת לנווט ברשת המורכבת של המוח של סוגי תאים שונים.
יותר מ-800,000 גרעינים בודדו מרקמת מוח שלאחר המוות של 66 אנשים מגיל 2 עד 60, כולל 33 אנשים עם הפרעה על הספקטרום האוטיסטי ו-30 אנשים נוירוטיפיים שפעלו כבקרות. האנשים עם אוטיזם כללו חמישה עם צורה גנטית מוגדרת שנקראת תסמונת שכפול 15q. כל מדגם הותאם לפי גיל, מין וסיבת מוות מאוזנת בין מקרים וביקורות.
באמצעות זה, Geschwind וצוותו הצליחו לזהות את סוגי התאים העיקריים בקליפת המוח המושפעים בהפרעת הספקטרום האוטיסטי, שכללו גם נוירונים וגם תאי תמיכה שלהם, הידועים כתאים גליה. בפרט, המחקר מצא את השינויים העמוקים ביותר בנוירונים המחברים בין שתי ההמיספרות ומספקים קישוריות לטווח ארוך בין אזורי מוח שונים וקבוצת אינטרנוירונים, הנקראים אינטרנוירונים מסוג סומטוסטטין החשובים להבשלה ועידון של מעגלי מוח.
היבט קריטי במחקר זה היה זיהוי רשתות גורמי שעתוק ספציפיות – רשת האינטראקציות לפיה חלבונים שולטים מתי גן מתבטא או מעוכב – המניעות את השינויים הללו שנצפו. למרבה הפלא, נהגים אלה הועשרו בגנים ידועים ברמת הסיכון להפרעות אוטיזם בספקטרום האוטיסטי והשפיעו על שינויים גדולים בביטוי דיפרנציאלי על פני תת-סוגי תאים ספציפיים. זו הפעם הראשונה שמנגנון פוטנציאלי מחבר בין שינויים המתרחשים במוח ב-ASD ישירות לגורמים הגנטיים הבסיסיים.
זיהוי המנגנונים המולקולריים המורכבים הללו העומדים בבסיס אוטיזם והפרעות פסיכיאטריות אחרות שנחקרו עשוי לפעול לפיתוח תרופות טיפוליות חדשות לטיפול בהפרעות אלו.
"ממצאים אלה מספקים מסגרת חזקה ומעודנת להבנת השינויים המולקולריים המתרחשים במוח אצל אנשים עם ASD – באילו סוגי תאים הם מתרחשים וכיצד הם קשורים למעגלים במוח", אמר Geschwind. "הם מציעים שהשינויים שנצפו הם במורד הגורמים הגנטיים המוכרים לאוטיזם, ומספקים תובנות לגבי מנגנונים סיבתיים פוטנציאליים של המחלה."
