חוקרים גילו מוטציות מפתח בתאים סרטניים מסוימים שהופכות אותם לעמידים בפני מעכבי WRN, סוג חדש של תרופות אנטי-סרטניות. הממצאים שטרם פורסמו מוצגים ביום שישי בסימפוזיון ה-36 של EORTC-NCI-AACR בנושא מטרות מולקולריות וטיפול בסרטן בברצלונה, ספרד.
מעכבי Werner Helicase (WRN) כבר מוערכים בניסויים קליניים שלב I בחולים עם גידולים בעלי חוסר יציבות מיקרו-לווין (MSI) – מצב בו הגנים האחראים לניטור ותיקון טעויות בשכפול ה-DNA מפסיקים לתפקד, ומוצגות שגיאות. זה נקרא גם חוסר התאמה בתיקון. MSI מופיע במספר סוגי סרטן, כולל 20% ממקרי סרטן המעי והקיבה.
בשנת 2019, צוות במכון Wellcome Sanger, קיימברידג', בריטניה, בראשותו של ד"ר מתיו גארנט וכולל את ד"ר גבריאל פיקו כאחד המחברים הראשונים של המחקר, זיהה חלבון בתאי סרטן, WRN, כפגיעות ב-MSI סרטן. מאז, הצוות הראה שסוגי סרטן עמידים לטיפולים סטנדרטיים, כולל אימונותרפיה, מסתמכים במידה רבה על WRN להישרדות.
ד"ר גבריאל פיקו, מדען בכיר ומוביל פרויקטים במעבדתו של ד"ר גארנט, אמר לסימפוזיון: "מעכבי WRN פועלים באמצעות מנגנון שנקרא קטלניות סינתטית, שבו שני אירועים גנטיים לא קטלניים גורמים למוות תאי בשילוב. תאי סרטן MSI, שיש להם פגם בתיקון DNA, הופכים להיות תלויים ב-WRN להישרדות. כאשר WRN מעוכב, תאים אלה לא יכולים לתקן נזקי DNA, מה שמוביל למותם, בעוד שתאים בריאים נשארים לא מושפעים."
הצוות זיהה את מעכב ה-WRN הראשון היעיל נגד תאי סרטן בבדיקות מעבדה מוקדם יותר השנה, וזמן קצר לאחר מכן דווח על שני מעכבים נוספים, שנמצאים כעת בניסויים קליניים לסרטני MSI, כולל סרטן המעי הגס (מעי). עם זאת, סרטן MSI יכול לפתח עמידות למעכבי WRN.
ד"ר פיקו אמר: "באמצעות בדיקות גנטיות מתקדמות ובדיקות תרופות, המחקר החדש שלנו בוחן כיצד תאי סרטן המעי הגס מסתגלים לעיכוב WRN ומפתחים עמידות, שהיא המפתח לעיצוב טיפולים יעילים יותר. לאחר חשיפה ממושכת למעכבי WRN, מצאנו שחלק מהתאים רכשו מוטציות בגן WRN, היעד של התרופות, מה שגרם לתרופות לא להיות מסוגלות להיקשר ולפעול על WRN ביעילות, מה שמאפשר לתאים הסרטניים לשרוד.
"מוטציות אלו בגן WRN מדגישות מנגנון עמידות חדש ומספקות לנו דרך לבדוק את היעילות של מעכבי WRN חלופיים שאולי יוכלו להתגבר על עמידות זו.."
בנאום לפני הסימפוזיון אמר ד"ר גארנט: "הממצאים שלנו מצביעים על כך שאסטרטגיות המשלבות תרופות שונות עשויות להידרש כדי להתגבר על עמידות, כולל כימותרפיה או אימונותרפיה. יתרה מכך, גישות המבוססות על מעבר למעכבי WRN חלופיים, כולל מעכבי WRN מהדור הבא, עשויות להילקח בחשבון גם כאשר מתרחשת עמידות. תוצאות אלו מצדיקות אימות נוסף כדי לקדם יישומים קליניים, אך יש להן פוטנציאל לספק אסטרטגיות קליניות ולהנחות אפשרויות טיפול עתידיות."
הממצאים עשויים גם לאפשר לרופאים לבדוק כיצד מגיבים סרטן החולים למעכבי WRN מסוים באמצעות ביופסיות נוזליות. אלה מנתחים דגימות דם של חולים כדי לזהות תאים סרטניים ו-DNA שמסתובבים בזרם הדם.
"מעקב אחר מוטציות עמידות באמצעות ביופסיה נוזלית עשוי להיות אסטרטגיה פוטנציאלית לניטור תגובת הטיפול." אמר ד"ר פיקו.
הצוות מבצע כעת מחקרי עמידות צולבת לתרופות, הבודקים האם סרטן MSI עמידים לסוג אחד של מעכבי WRN עשויים להיות עמידים גם לאחר.
"אנחנו בוחנים אסטרטגיות שילוב ומזהים מטרות תרופות חלופיות לטיפול בעמידות," הוא סיכם.
ד"ר טים גרטן, חוקר בכיר במרכז לחקר הסרטן, המכון הלאומי לסרטן, ארה"ב, הוא יו"ר משותף של סימפוזיון EORTC-NCI-AACR ולא היה מעורב במחקר. הוא הגיב: "העבודה שקבוצה זו מבצעת במנגנונים של עמידות למעכבי WRN היא צעד חשוב קדימה בתחום זה. למרות שמעכבי WRN הם סוג חדש של תרופות אנטי-סרטניות, אנו כבר רואים שתאי סרטן מסוגלים לפתח עמידות אליהם, מה שמאפשר לגידולים להתחיל לצמוח שוב. פיתרון דרכים למנוע זאת תהיה חשובה בסרטני MSI, הכוללים סרטן המעי הגס, הקיבה, רירית הרחם והשחלות."
