במטרה לשפר את היעילות של טיפול בתאי T (CAR-T) של קולטן אנטיגן כימרי כנגד קרצינומה כבדית (HCC), מחקר שנערך לאחרונה זיהה תפקיד מרכזי לביטוי CD39 בוויסות התפקוד של תאי CAR-T. המחקר, שנערך על ידי צוות של מדענים, חקר את ההשפעה של אפנון CD39 על תאי CAR-T, תוך השערה שרמות אופטימליות של CD39 יכולות להגביר את הפוטנציאל הטיפולי של תאים אלה כנגד HCC. המחקר השתמש בשילוב של ניסויים in vitro ו-in vivo, כולל שימוש במודל עכבר HCC תת עורי, כדי להדגים שתאי CAR-T עם רמות ביטוי מתונות של CD39 הציגו פעילות אנטי-גידולית מעולה בהשוואה לאלו עם רמות CD39 גבוהות או נמוכות. יתר על כן, המחקר בחן את השימוש ב-mdivi-1, מעכב מולקולה קטנה, כדי לווסת ביטוי CD39, וחשף אפקט סינרגטי בשילוב עם CD39 נוק-דאון שהגביר משמעותית את התגובה האנטי-גידולית.
המחקר החל בבידוד והתרבות של לימפוציטים מסוג T אנושיים ראשוניים, אשר הועברו לאחר מכן באמצעות וקטור lentiviral המקודד למבנה CD39 CAR. לאחר מכן, החוקרים העריכו באופן שיטתי את הציטוטוקסיות, התפשטות והפרשת הציטוקינים של תאי CAR-T שעברו שינויים אלה בתנאים שונים. יש לציין כי המחקר מצא שהפחתת ביטוי CD39 באמצעות ביטול shRNA פגעה בציטוטוקסיות ובשגשוג של תאי CAR-T, אך היא גם הפחיתה את האפופטוזיס, מה שמרמז על תפקיד מורכב של CD39 בתפקוד תאי CAR-T. לעומת זאת, הטיפול בתאי CAR-T עם mdivi-1 העלה את התדירות של תאים המבטאים CD39 ביניים והגברת הפרשת ציטוקינים, שגשוג וציטוטוקסיות, אם כי במחיר של הגברת תשישות ואפופטוזיס.
החוקרים בחנו עוד את הפוטנציאל הסינרגטי של שילוב של mdivi-1 עם נוק-דאון CD39 בתאי CAR-T, והוכיחו שגישה זו יכולה להגביר משמעותית את הפעילות האנטי-גידולית של תאי CAR-T במודל אורגנואידי HCC. אסטרטגיית השילוב הובילה לחדירה מוגברת של תאי CD39int CAR-T ולהגברת הפרשת IFN-γ, דבר המעיד על תגובה אנטי-גידול יעילה יותר. זה אושר עוד יותר במודל עכבר Xenograft HCC, שבו השילוב של תאי shCD39-CAR-T עם mdivi-1 הביא לצמיחת גידול איטית יותר וחדירת גידול גדולה יותר על ידי תאי CD39int CAR-T בהשוואה לקבוצות טיפול אחרות.
הממצאים ממחקר זה מציעים תובנות חשובות לגבי תפקידו של CD39 בטיפול בתאי CAR-T עבור HCC. על ידי הדגמה שביטוי מתון של CD39 קשור לתפקוד מיטבי של תאי CAR-T, המחקר מספק רציונל לפיתוח אסטרטגיות לכוונון עדין של רמות CD39 בתאי CAR-T כדי לשפר את יעילותם נגד HCC. המחקר גם מדגיש את הפוטנציאל של שימוש במאפננים מולקולות קטנות כמו mdivi-1 כדי לשפר את תפקוד תאי CAR-T, ומציע שדרה מבטיחה לשיפור אימונותרפיה תאית עבור HCC. למרות התוצאות המבטיחות של המחקר, המחברים מכירים בצורך במחקר נוסף כדי להבין היטב את המנגנונים הפועלים ולתרגם ממצאים אלה ליישומים קליניים.
