במשך עשרות שנים, מדענים ידעו שחלבונים מוטוריים כמו קינזין-2 מעבירים מטען חיוני לאורך "כבישים מהירים" של מיקרוטובוליות בתוך התאים. אבל איך כלי הרכב המולקולריים האלה מזהים ונקשרים למטען הנכון נשאר בגדר תעלומה. המחקר החדש מספק חלק מרכזי בפאזל הזה על ידי חשיפת המבנה ברמה האטומית של זנב הקינזין-2 והאינטראקציה שלו עם חלבוני מטען וחלבוני מתאם.
מחקר זה, בהובלת פרופסור נובוטקה הירוקאווה מאוניברסיטת ג'ונטנדו עם ד"ר Masahide Kikkawa מאוניברסיטת טוקיו, ד"ר Xuguang Jiang, עמית פוסט-דוקטורט של JSPS, ד"ר רדוסטין דאנב מאוניברסיטת טוקיו ומר סוטארו איצ'ינוזה מאוניברסיטת גונמה, פורסם ב- התקדמות המדע ב-24 באוקטובר 2025.
באמצעות מיקרוסקופיה קריו-אלקטרון והדמיות דינמיקה מולקולרית, המדענים שיחזרו את המבנה של קומפלקס הקינזין-2 ההטרוטרימרי (KIF3A/KIF3B/KAP3) הקשור לחלבון המטען, adenomatous polyposis coli (APC). הם גילו מוטיב מבני ייחודי באזור הזנב של KIF3A ו-KIF3B (המכונה תחום מתאם דמוי קרס ותחום מטען (HAC)) שפועל כ"וו" מולקולרי, המאפשר למנוע להרכיב את המתאמים שלו ולזהות מטען בספציפיות גבוהה.
המחקר שלנו חשף אלמנט מבני 'דמוי קרס' לא ידוע בעבר, תחום ה-HAC, בזנב החלבון המוטורי kinesin-2. תחום זה פועל כ"מחבר" מולקולרי המאפשר למנוע לזהות ולהעביר נכון את המטען שלו בתוך תאים."
נובוטקה הירוקאווה, פרופסור, אוניברסיטת ג'ונטנדו
תחום HAC מורכב ממוטיב helix–β-hairpin–helix (H-βh-H) היוצר פיגום לחלבון המתאם KAP3 ולחלבון המטען APC. המחקר חשף ארבעה ממשקי מחייבים ברורים בין KIF3 ל-KAP3, כאשר KIF3A משחק תפקיד דומיננטי בזיהוי מטענים. החוקרים מצאו גם שמבנה HAC/KAP3 דומה לארכיטקטורות קושרות מטען של חלבונים מוטוריים אחרים, כגון דיניין וקינזין-1, מה שמציע מסגרת זיהוי משותפת.
"תגלית זו מתבססת על עשרות שנים של מחקר מהמעבדה שלנו, אשר זיהתה ואפיינה לראשונה את המשפחה השלמה של חלבוני הקינסין המוטוריים של יונקים בשנות השמונים והתשעים, ומאוחר יותר חשפה כיצד "כלי הרכב" המולקולריים הללו נעים לאורך "הכבישים המהירים" שלד הציטו-שלד של התא.," אמר פרופ' הירוקווה.אמנם כבר מזמן הבנו איך המנועים האלה נוסעים, אבל התעלומה שנותרה הייתה איך הם יודעים מה לשאת. הממצאים החדשים שלנו מספקים את התובנה הראשונה ברמה האטומית לגבי 'קוד לוגיסטי' זה של תחבורה סלולרית, הכללים המולקולריים המאפשרים לכל מנוע לזהות ולספק את המטען הספציפי שלו בדיוק יוצא דופן.."
הצוות אימת את המודל המבני שלהם באמצעות ספקטרומטריית מסה צולבת, ביוכימיה וביולוגיה של תאים עצביים. הם הראו שתחום ה-HAC נקשר באופן ספציפי לאזור החוזר של ARM של APC, חלבון מדכא גידולים המעורב בהובלת RNA נוירוני. יש לציין כי KIF3A תרם את רוב האנרגיה המחייבת, בעוד KIF3B מילא תפקיד תמיכה מבני.
"פגמים בהובלה תוך תאית קשורים למגוון מחלות אנושיות, כולל מחלות ניווניות, הפרעות נוירו-התפתחותיות וציליופתיות.," אמר פרופ' הירוקווה.ההבנה כיצד חלבונים מוטוריים מזהים ומספקים במדויק את המטען שלהם מספקת בסיס מולקולרי לפיתוח גישות אבחון וטיפוליות חדשות."
המחקר גם מדגיש את הפוטנציאל לגילוי תרופות המתמקדות באינטראקציות מנוע-מטען ותכנון מערכות הובלה מלאכותיות המחקות לוגיסטיקה ביולוגית. עם זאת, המחברים מציינים שחלק מהאזורים של תסביך החלבון נותרים בלתי פתורים עקב גמישות מבנית, ויש צורך במחקרים נוספים כדי לחקור את מגוון המטענים ומנגנוני הרגולציה. מחקר זה מסמן צעד חשוב לקראת פענוח מערכת התחבורה הסלולרית והבנת העברת מטען מונע על ידי מוטורי בנוירונים.
