אוטיזם היא הפרעה נוירו-התפתחותית המאופיינת בקשיים בתקשורת ובהתנהגות חברתית. כ-20% מהמקרים קשורים למוטציה גנטית ספציפית, אך מקורם של 80% הנותרים, המכונה אוטיזם אידיופתי, נותר בגדר תעלומה.
צוות מדענים בראשות דר. ראול מנדז ו-Xavier Salvatella במכון למחקר בביו-רפואה (IRB ברצלונה) זיהו מנגנון מולקולרי המסביר מדוע חלופות מסוימות של החלבון הנוירוני CPEB4 קשורות לאוטיזם אידיופתי.
המחקר מבוסס על עבודה קודמת שפורסמה ב-2018 שזיהתה את CPEB4 כחלבון מפתח בוויסות חלבונים עצביים הקשורים לאוטיזם. עוד בשנת 2018, החוקרים הבחינו שבאנשים עם אוטיזם, לחלבון CPEB4 חסר מיקרואקסון עצבי ספציפי -; קטע זעיר של חומר גנטי חיוני לתפקוד החלבון בנוירונים. העבודה שפורסמה היום בכתב העת טֶבַע מגלה שהקטע הקטן הזה הוא המפתח לפעילות עצבית מכיוון שהוא משמר את הגמישות של CPEB4 להרכיב לעיבוי ולפרק אותם.
מחקר זה מספק תובנות חדשות לגבי האופן שבו שינויים קטנים בחלבונים המווסתים את ביטוי הגנים יכולים להיות בעלי השפעה משמעותית על התפתחות הנוירונים, ולפתוח אפיקים חדשים לחקור טיפולים עתידיים."
ד"ר ראול מנדז, חוקר ICREA וראש מעבדת הבקרה התרגום של מחזור התא והבידול ב-IRB ברצלונה
קונדנסטים מולקולריים וויסות גנים
האזור של חלבון CPEB4 המחזיק את המקטע חסר מבנה תלת מימדי מוגדר היטב. חלבונים עם אזורים לא מסודרים יכולים ליצור עיבויים, שהם כמו טיפות קטנות בתוך התא שבו מולקולות, כגון RNA שליח (mRNA) המקודדות לחלבונים אחרים המעורבים בתפקוד עצבי, מאוחסנות במצב מושתק. קונדנסטים אלו יכולים להרכיב ולהתפרק בתגובה לאותות תאיים, מה שמאפשר ויסות דינמי של ביטוי גנים.
"במחקר זה גילינו שהמיקרוקסון הנוירוני הזה חיוני לשמירה על היציבות והדינמיקה של הקונדנסטים שנוצרו על ידי CPEB4 בנוירונים. ללא המיקרוקסון, הקונדנסטים פחות דינמיים ויכולים ליצור אגרגטים מוצקים שאינם פועלים כהלכה. ," אומר ד"ר סלבטלה, חוקר ICREA וראש המעבדה לביופיזיקה מולקולרית ב-IRB ברצלונה.
חוסר דינמיות זה מונע מה-mRNA המאוחסנים בקונדנסטים הללו להשתחרר כאשר נוירונים מעוררים, מה שמוביל לירידה בייצור של חלבונים החיוניים להתפתחות ותפקוד נוירונים. בין מולקולות ה-mRNA הללו יש הרבה מהגנים שהיו קשורים בעבר לאוטיזם.
השלכות על התפתחות נוירונים
ויסות נכון של גנים אלו חיוני במהלך התפתחות המוח. אם קונדנסטים CPEB4 אלו אינם מתפקדים כראוי עקב היעדר המיקרואקסון הנוירוני, הדבר עלול להוביל לשיבושים בהתפתחות הנוירונים, המתבטאים כסימפטומים של אוטיזם. המנגנון המתואר גם עוזר להסביר את המורכבות והטבע ההטרוגני של אוטיזם אידיופתי, שכן ספקטרום זה כולל ביטויים מרובים ודרגות חומרה שונות.
"התוצאות שלנו מצביעות על כך שאפילו ירידה קטנה באחוז הכללת המיקרוקסון יכולה להיות בעלת השפעות משמעותיות. זה יסביר מדוע אנשים מסוימים ללא מוטציה גנטית מפתחים אוטיזם אידיופתי", מסביר ד"ר. קרלה גרסיה-קבאו ואנה ברתומאו, חוקרי IRB ברצלונה והמחברים הראשונים של המחקר.
לתפיסה המוצעת במחקר זה של ויסות גנים בנוירונים באמצעות יצירת קונדנסטים עשויה להיות גם השלכות על ההזדקנות. עם הזמן, הקונדנסטים הללו מאבדים מהפלסטיות שלהם, כלומר יכולתם להרכיב ולפרק, מה שעלול לפגוע בתפקוד תקין של העצבים ולקדם התפתחות של מחלות ניווניות.
דרכים אפשריות לטיפולים עתידיים
אחד הממצאים המבטיחים של המחקר הוא שנראה כי מיקרוקסון 4 פועל "בטרנס", מה שאומר שאולי ניתן יהיה להכניס את הרצף הקטן הזה של חומצות אמינו לתאים כדי לשחזר חלקית את תפקוד ה-CPEB4 ועלול להפוך את הסימפטומים.
"למרות שאנחנו עדיין בשלבי חקירה, הגילוי הזה מבטיח ומצביע על גישה טיפולית פוטנציאלית שיכולה לשחזר את תפקוד ה-CPEB4", אומר ד"ר מנדז. החוקרים מדגישים כי ממצא זה עדיין מצריך ניסויים נרחבים, כגון מחקרים במודלים של בעלי חיים והתגברות על מחסומים טכניים רבים.
שיתוף פעולה בין-תחומי ומחקר עתידי
מחקר זה הוא דוגמה בולטת לאופן שבו שיתוף פעולה בין-תחומי יכול להוביל להתקדמות משמעותית בהבנת מחלות מורכבות. על ידי שילוב גישות מביוכימיה, ביולוגיה של התא, ביופיזיקה ומדעי המוח, הצוות ב-IRB ברצלונה הצליח לפענח מנגנון שיכול להיות בעל השלכות עמוקות על אוטיזם אידיופתי.
"זהו הישג שמשקף את החוזק של עבודה בסביבה המטפחת אינטראקציה בין דיסציפלינות שונות", מסכם ד"ר סלווטלה. "נמשיך לחקור את המנגנון הזה ואת ההשלכות שלו, בתקווה שבסופו של דבר נוכל להפוך את הממצאים הללו ליתרונות עבור אנשים שנפגעו מאוטיזם".
המחקר מייצג שלב חשוב בהבנת המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס אוטיזם אידיופתי ומדגיש את המשמעות של רצפים גנטיים קצרים בוויסות תפקודים תאיים קריטיים. אמנם נותר לחקור הרבה, אך הממצאים מציעים כיוון חדש לפיתוח טיפולים שיכולים לשפר את איכות החיים של אנשים ומשפחות רבים שנפגעו מאוטיזם.
עבודה זו התאפשרה באמצעות שיתוף פעולה של מספר מוסדות ומדענים יוקרתיים. ביניהם, אזכור מיוחד ניתן לד"ר חוסה לוקאס, מה-Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM Severo Ochoa) של CSIC/UAM במדריד, וד"ר רובן הרוואס, מהפקולטה לרפואה של לי קה שינג באוניברסיטה של הונג קונג. בנוסף, המחקר כלל קבוצות במרכז לינדרסטרום-לאנג למדעי החלבון של אוניברסיטת קופנהגן ו-IBEC. בעבודה השתתפו גם ה-Centro de Investigación Biomédica en Red del Área de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) של Instituto de Salud Carlos III, מדריד, University College London, ואוניברסיטת ברצלונה.
פרויקט זה מומן בעיקר על ידי סוכנות המחקר הממלכתית (AEI) ומועצת המחקר האירופית (ERC).
