נוירובלסטומה היא הגידול המוצק הנפוץ ביותר שנמצא מחוץ למוח אצל ילדים, אך מדוע ילדים מסוימים מגיבים היטב לטיפול בעוד שאחרים אינם מגיבים היטב. מדעני בית החולים לחקר הילדים של סנט ג'וד ומשתפי הפעולה שלהם בנו את אחד ממערכי הנתונים המקיפים ביותר של תאי נוירובלסטומה עד כה, תוך שימוש בו כדי להגדיר את סוגי התאים של הגידול ולזהות חתימת גן המסמנת אוכלוסיית תאים ממאירים הקשורה לפרוגנוזה לקויה. הצוות גם יצר מודלים שמקורם במטופלים הלוכדים את האוכלוסייה הזו, ששורות תאים מעבדה ישנות יותר פספסו. הממצאים, שפורסמו היום ב תא סרטן, לתת לחוקרים מסגרת חדשה ומערכת של כלים לחקר נוירובלסטומה בסיכון גבוה.
תאי נוירובלסטומה מחולקים לשני מצבי תאים: תאים אדרנרגיים (הקשורים למחלה בסיכון נמוך) ותאים מזנכימליים (הקשורים למחלות בסיכון גבוה, עמידות לטיפול ותוצאות גרועות). עם זאת, זיהוי ישיר של תאים מזנכימליים הקשורים לסרטן בגידולי חולים היה מאתגר מכיוון שהגוף מכיל גם תאים מזנכימליים בריאים, שיכולים להיחשב בטעות למקביליהם הממאירים, מה שמסבך את המאמצים לחקור אותם.
כדי למצוא דרך טובה יותר לזהות את התאים הסרטניים העמידים לטיפול, החוקרים בדקו 54 גידולים מ-50 חולים. המדענים בנו את אחד ממערכי הנתונים המקיפים ביותר של תאי נוירובלסטומה עד כה, תוך שילוב טכנולוגיות חדישות מרובות, כולל רצף RNA חד-תא ו-omics מרחבי. על ידי מינוף קסנוגרפטים שמקורם במטופל, שהם תאי גידול חולים שגדלו בתוך עכברים, הצוות בודד פרופיל ביטוי גנים ברור הקשור לתאי מזונכימליים ממאירים. התאים המזנכימליים הבריאים מהגידול החולה אינם גדלים ב-xenografts. תאי הגידול המושתלים בקסנו, שנוצרו כחלק מרשת St. Jude Childhood Solid Tumor Network (CSTN), היו מכריעים בהוכחה שתאים אלו לא רק קיימים, אלא גם בהגדרת המאפיינים המולקולריים והתאיים שלהם.
"עם חתימת ביטוי גנים חדשה זו עבור תאים מזנכימליים בנוירובלסטומה, אנו יכולים לחפור מדוע התוצאות כל כך מגוונות בין ילדים שונים עם סרטן זה." אמר המחבר השותף מייקל דייר, דוקטור, יו"ר המחלקה לנוירוביולוגיה התפתחותית בסנט ג'וד.
כדי לוודא שהחתימה החדשה הזו יעילה יותר משיטות קודמות בזיהוי תאים מזנכימליים הקשורים לסרטן בגידולי חולה, החוקרים בדקו אותה באמצעות מסד נתונים עצמאי של נתוני רצף RNA של הגידול של המטופל. האות החדש שיפר את התחזיות לתוצאות באופן משמעותי, בעוד שחתימה קיימת משורות תאים בנות עשרות שנים לא.
אימות חתימת ביטוי גנים חדשה בנוירובלסטומה
כדי להעריך את החתימה, החוקרים יצרו אורגנואידים (גידולים תלת-ממדיים של תאים סרטניים שנוצרו במעבדה) וקווי תאים, בנוסף ל-xenografts שלהם. המדענים השתמשו במספר גישות על פני מערכות אלה, כולל תעתיק מרחבי, פרוטאומיקה מרחבית, מיקרוסקופיה אלקטרונית ופרופיל כרומטין. חתימת ביטוי הגנים הבדילה בין שני סוגי תאי הנוירובלסטומה בכל המקרים. המדענים גם גילו שלשני סוגי התאים יש צורות תאיות שונות, ארגון מרחבי פנימי והתנהגויות.
אני פשוט מוקסם עד אין קץ מהחתימה עצמה, כי בלי קשר לבדיקה, היא הייתה חזקה מאוד. הסמנים האלה יהיו כלים רבי עוצמה להבין נוירובלסטומה טוב יותר."
אנאנד פאטל, MD, PhD, Study First Author, המחלקה לאונקולוגיה, בית החולים לחקר הילדים של סנט ג'וד
כשהסמן מזוהה ומאומת, הקבוצה יצרה עוד invitro מודלים וקווי תאים חדשים מ-xenografts שנגזרו מדגימות של מטופלים שהיו בפרופורציות משתנות של תאים מזנכימליים לאדרנרגים. מודלים אלה זמינים לפי בקשה דרך ה-CSTN, ומעניקים לחוקרים משאב שיכול להמריץ מחדש את החקירות של מחלות בסיכון גבוה. כלים אלה עשויים לסייע למדענים להבין טוב יותר את מצבי תאי הגידול, לזהות נקודות תורפה ולהעריך אסטרטגיות טיפול אפשריות.
"המודלים החדשים שלנו הם נקודת השקה לחקר נוירובלסטומה," אמרה הסופרת המתכתבת אליזבת סטיוארט, MD, המחלקה לאונקולוגיה של סנט ג'וד. "באמצעות מערך הנתונים הזה כבסיס שלנו, התחום מוכן לחקור את הביולוגיה של סרטן ילדים זה לעומק, ובסופו של דבר, לקדם אותנו לשיפור התוצאות של המטופלים שלנו."
מחברים ומימון
מחברי המחקר האחרים הראשונים הם אור אשנברג, Broad Institute of MIT והרווארד; ונטלי ב' קולינס, המרכז לסרטן ילדים והפרעות דם בדנה-פרבר/בוסטון, בית הספר לרפואה בהרווארד. המחברים האחרים של המחקר הם ג'סטינה מקאווי, מלודי אלנסוורת', פליפה סגאטו דזהם, סמנתה טורק, נטלי גייגר, ארג'ומנד וואני, לוק ז'אנג, שין הואנג, הונגג'יאן ג'ין, הת'ר שפרד, מייפן לו, קה שו, טי-צ'נג צ'אנג, ברנט אור, סלין קו, ריצ'רד קולליאן, ריצ'רד קולליאן, ריצ'רד קולליאן, ריצ'רד קולליאן. ריילי, ג'יימין פאטל, מריבת' לופו, סינתיה קלין, אוסה קרלסטרום, פול ג'ילהר, שין ז'ו, גנג וו, ג'יאנג יו ויסמין פלאמר, סנט ג'וד; אוסה סגרסטולפה, מיכל סליפר, אמבר שן, דניאלה דיון, קרוליין פורטר, ג'וליה ולדמן, אירווינג בררה, אוון מורי, ג'ודית ג'נה-ואלבואנה, אלן טודרס, פיי צ'ן, אורית רוזנבלט-רוזן, הייטו פאן ואביב רגב, מכון ברוד ב-MIT ו-Broad Institute of MIT; Sébastien Vigneau, Sara Napolitano, Isaac Wakiro, Jingyi Wu, Grace Grimaldi, Laura Dellostritto, Karla Helvie, Asaf Rotem, Ana Lako, Nicole Cullen, Kathleen Pfaff, Aaron Thorner and Bruce Johnson, Dana-Farber Cancer Institute; Sizun Jiang, Chiara Caraccio, Yunhao Bai, Bokai Zhu, Yury Goltsev and Garry Nolan, University Stanford; מייקל קליי, בית הספר לרפואה של אוניברסיטת קולורדו; וסקוט רודיג, בית החולים בריגהם ולנשים.
המחקר נתמך על ידי מענקים וחוזים מהמכון הלאומי לסרטן (HHSN261100039, HHSN261201500003, U2CCA233195, 17X149Q2 ו-CA21765), המכון הלאומי לבריאות (EY30180, CA21942453, CA2196486, CA21942853, CA21964853, CA, K08CA286845), המכון הרפואי הווארד יוז, קרן משפחת טולי, קרן פיטרסון, יונדאי הופ על גלגלים, קרן הסרטן Damon Runyon (DRSG-33P-20), קרן הלימונדה של Alex's Lemonade Stand, וארגון הצדקה האמריקאי הלבנוני Syrian Associated (ALSAC), ארגון גיוס התרומות והמודעות.
