לראשונה מדענים זיהו מועמדים מבטיחים לתרופות הנקשרים באופן בלתי הפיך למטרה חלבון סרטן "בלתי ניתנת להחלפה" לשמצה, וחוסמים אותו לצמיתות.
גורמי שעתוק הם חלבונים המשמשים 'מתגי אב' של פעילות הגנים וממלאים תפקיד מפתח בהתפתחות הסרטן. ניסיונות לאורך השנים לתכנן תרופות "מולקולה קטנה" החוסמות אותן לא הצליחו במידה רבה, ולכן בשנים האחרונות בדקו המדענים באמצעות פפטידים – שברי חלבון קטנים – כדי לחסום את היעדים "הבלתי ניתנים להחלמה" הללו.
כעת החוקרים מאוניברסיטת באת 'פירטו לראשונה גישה לגלות פפטידים הנקשרים באופן סלקטיבי ובלתי הפיך בתאים, וחוסמים לצמיתות גורם שעתוק המניע סרטן CJUNו
הצוות, המפרסם בכתב העת מדע מתקדםהשתמשו בטכנולוגיית פלטפורמת סינון סינון תרופות חדשה, המכונה מבחן הישרדות בלוק התמלול (TBS), הבודק מספר עצום של פפטידים כדי "לכבות" גורמי שעתוק המניעים סרטן.
עבודתם הקודמת זיהו מעכבים הפיכים של CJUNאך עבודה אחרונה זו בונה על כך על ידי גילוי פפטידים הנקשרים באופן סלקטיבי ובלתי הפיך בתאים, וחוסמים לצמיתות את פעולת ה- CJUN.
לגורם התמלול CJUN יש שני חצאים זהים, הנקשרים משני צדי גדיל ה- DNA כדי לשנות את ביטוי הגנים.
זה יכול להיות פעיל יתר בסרטן, להניע את צמיחת התאים הבלתי מבוקרים, ולכן החוקרים עיצבו מעכב פפטיד הנקשר למחצית של CJUN, למנוע ממנו ליצור זוגות ולצמוד ל- DNA.
לאחר שהם עשו פפטיד שנקשר לגורם התמלול, החוקרים שינו אותו כדי להיקשר באופן בלתי הפיך.
המעכב עובד קצת כמו נבון שיורה למטרה ולא מרפה – הוא אוחז בחוזקה ב- CJUN ומונע ממנו לקשור ל- DNA.
זיהינו בעבר מעכבים הפיכים אך זו הפעם הראשונה שהצלחנו לחסום גורם שעתוק באופן בלתי הפיך עם מעכב פפטיד. "
ד"ר אנדי ברנן, מחבר המחקר הראשון של עמית המחקר והמחקר, מחלקת מדעי החיים של אוניברסיטת באת '
לצורך ניסוי ההישרדות של חסימת התמלול, החוקרים הכניסו אתרי כריכה ל- CJUN, לגן חיוני בתאים שגדלו במעבדה. כאשר CJUN נקשר לגן, הוא מונע אותו עובד והתא מת. לעומת זאת, אם CJUN נחסם על ידי מעכב הפפטיד, פעילות הגנים משוחזרת והתא שורד.
ג'ודי מייסון, CSO של Reprolver Therapeutics ופרופסור לביוכימיה במחלקה למדעי החיים באוניברסיטת באת ', אמר: "מועמדים לסמים רבים היעילים בַּמַבחֵנָה התברר כרעיל או לא לחדור לתאי סרטן בכלל.
"עם זאת מסכי הפלטפורמה שלנו לפעילות פפטיד ישירות בתא, מתגברים על אתגרים נפוצים רבים העומדים בפני תרופות המבוססות על מולקולות או נוגדנים קטנים.
"המסך בודק את פעילות המעכב בסביבת תאים אמיתית הכוללת פרוטאזות וחלבונים אחרים שיכולים לפעמים להפריע לפעילות הפפטיד, תוך בדיקת רעילות.
"אנו מקווים שהטכנולוגיה הזו יכולה בעתיד לחשוף מועמדים סמים מבטיחים אחרים ליעדים 'בלתי ניתנים להערכה' בעבר."
לאחר הוכחת חדירות תאים ופעילות בתאי סרטן, כמו גם סלקטיביות היעד, החוקרים צריכים כעת להראות שהמעכבים עובדים במודלים של סרטן פרה -קליני.
המחקר מומן בחלקו על ידי המועצה לחקר הרפואה ומועצת המחקר הביוטכנולוגית והביולוגית.
