מדענים התחקו אחר נתיב חיסוני נסתר שעלול להחמיר את הנזק המוחי הקשור לטאו

חוקרים עקבו אחר מסלול חיסוני מבלוטות לימפה מנקזות מוח לרקמה מושפעת טאו, וחשפו כיצד פעילות חיסונית היקפית עשויה להשתלב בניוון עצבי.

מחקר: פרימה של תאי CD8+ T על ידי תאים דנדריטים היקפיים מחמירה ניוון עצבי בתיווך טאו. קרדיט תמונה: אנטוניו מרקה / Shutterstock

במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת מדעי המוח בטבעחוקרים בארצות הברית העריכו את תפקידם של תאים דנדריטים רגילים מסוג 1 (cDC1s) בניוון עצבי בתיווך טאו.

טאואופתיות הן הפרעות נוירודגנרטיביות המאופיינות בהצטברות תוך-תאית של חלבון טאו עם היפר-פוספורילציה. אלה כוללים מחלת אלצהיימר (מוֹדָעָה) וכמה סוגים של דמנציה פרונטומפורלית. טאואופתיה מלווה בעלייה בלימפוציטים T במוח, במיוחד אשכול התמיינות 8 (CD8+) תאי T ציטוטוקסיים.

המחברים דיווחו בעבר כי דלדול תאי T החליש ניוון עצבי בתיווך טאו בעכברים טרנסגניים P301S tau המבטאים אפוליפופרוטאין E4 (עכברי TE4), מה שמצביע על תפקיד לתאי T בניוון עצבי. cDC1s, שהם תאים מיוחדים המציגים אנטיגן, מצליבים אנטיגנים לתאי CD8+ T כדי להפוך לתאי אפקטור על פני מצבי מחלה שונים. עם זאת, האם cDC1s cross-prime מוח ספציפיים CD8+ תאי T בניוון נוירו-תיווך טאו נותר לא ידוע.

המחקר והממצאים

במחקר הנוכחי, החוקרים העריכו את התפקיד של cDC1s בניוון עצבי בתיווך טאו. ראשית, הם יצרו ארבע קבוצות של עכברים, TE4Δ+32 (מבטא טאו, חסר ב-cDC1), TE4WT (מביע טאו, מספיק ל-cDC1), E4Δ+32 (לא-טאו, חסר ב-cDC1), ו-E4WT (לא-טאו, חסר-השפעה, cDC1-s), ו-cDC1-מושקעים), נוירופתולוגיה.

גם עכברי TE4WT נקבות וגם זכרים הפגינו ניוון מוח אזורי ניכר, עם אובדן רקמות בקורטקס הפירפורמי, הקורטקס האנטורינאלי (PEC), והיפוקמפוס, והגדלה של החדרים הצדדיים בהשוואה לעכברי E4WT. לעומת זאת, PEC והיפוקמפוס נשמרו בעכברי TE4Δ+32, עם מגמה של ירידה בנפח החדר לרוחב, בהשוואה לעכברי TE4WT.

רק לעכברי TE4Δ+32 ממין זכר היו רמות פלזמה נמוכות משמעותית של שרשרת קלה של נוירופילמנט (סמן ביולוגי של ניוון עצבי) מאשר לעכברי TE4WT. יתר על כן, רמות cDC1 היו נמוכות ביותר במוחות TE4WT, אפילו עם ניוון מוחי ברור. מחסור ב-cDC1 לא השפיע באופן ניכר על זרחון או צבירה של טאו, אם כי שינויים קטנים זוהו במספר מדדי טאו מסיסים, אך הוא הפחית את תגובתיות האסטרוציטים והמיקרוגליה, במיוחד בעכברים זכרים.

מחסור ב-cDC1 שמר גם על אוכלוסיות נוירונים מעוררות, בעוד שהפעלה של מיקרוגליה הייתה מווסתת חלקית ללא שינויי אוכלוסייה גדולים. חלקם של תאי CD8+ T היה גם נמוך יותר בעכברי E4Δ+32 ו-TE4Δ+32 מאשר בעכברי E4WT ו-TE4WT, בהתאמה. בינתיים, עכברים חסרי cDC1 הראו פרופורציות גבוהות יותר בהתאמה של לימפוציטים אחרים, כולל תאי T רוצח טבעי, תאי רוצח טבעי ותאי CD4-CD8- T.

ניתוח ציטומטריית זרימה גילה חדירת מוח גבוהה פי חמישה של לויקוציטים CD45hi בעכברי TE4WT (ביחס ל-E4WT) אך שכיחות מופחתת של 40% של תאים אלו בעכברי TE4Δ+32. לעכברים חסרי cDC1 היו גם כ-50% פחות תאי T שחדרו למוח. למרות שתאי CD4+ T גדלו עם פתולוגיה של טאו, התדירות שלהם בין כלל תאי המוח הייתה דומה בין עכברי TE4Δ+32 ו-TE4WT.

לעומת זאת, תדירות תאי CD8+ T הייתה נמוכה משמעותית בעכברי TE4Δ+32 מאשר בעכברי TE4WT, מה שמצביע על כך ש-cDC1s נדרשים לגיוס יעיל של תאי CD8+ T למוח במהלך ניוון עצבי בתיווך טאו. מחסור ב-cDC1 גם הפחית את ההפעלה וההרחבה המשובטית של תאי CD8+ T במוח. הצוות גם ראה, באמצעות מודל אנטיגנים המועברים למוח, שהצגה צולבת בתיווך cDC1 התרחשה בעיקר בבלוטות לימפה עמוקות בצוואר הרחם (dCLNs).

הצגה צולבת זו בתיווך cDC1 הייתה קריטית לתגובות תאי CD8+ T במוח, והפרעה גנטית של Wdfy4, הנדרשת להצגה צולבת של cDC1, הייתה מגינה באופן דומה מפני ניוון עצבי בתיווך טאו. לאחר מכן, הצוות העריך את הפוטנציאל הנוירוטוקסי של תאי TE4 T. תאי T שנגזרו מרקמות המוח ו-dCLNs של עכברי TE4 עם ניוון עצבי (ומבקרות E4) הוזרקו תוך גולגולתי להיפוקמפוס של עכברי TE4 עם פתולוגיה קלה של טאו וללא ניוון גלוי.

לאחר שמונה שבועות, תאי T הצטברו באזורי מוח קונטרלטרליים ואיפסילטרליים. ספירת תאי T הכוללת הייתה דומה בין מקבלי תאי E4 ו-TE4 T. עם זאת, מקבלי תאי TE4 T הראו הפעלה מוגברת של גליה בשתי ההמיספרות, מה שמצביע על כך שתאי TE4 T יכולים לגרום להפעלת גליה ותגובות נוירו-דלקתיות בהיעדר אובדן נוירוני שניתן לזהות באותה נקודת זמן.

לאחר מכן, החוקרים ניתחו מערכי נתונים של הזדקנות שפורסמו כדי לבחון האם cDC1s מציגים שינויים תלויי גיל. התדרים של ארבע תת-קבוצות של תאים דנדריטים (DCs) בדם היקפי היו יציבים בחמש קבוצות גיל אנושיות. ניתוחי שעתוק של גנים עיקריים המציגים אנטיגן הצביעו על שינויים מינימליים הקשורים להזדקנות.

הצוות גם ניתח מערך נתונים של רצף RNA חד-תא של נוזל מוחי (CSF) אימונוציטים מאנשים בריאים ואנשים עם AD או ליקוי קוגניטיבי קל (MCI). לא היו הבדלים משמעותיים בשפע של תת-קבוצות של תאים דנדריטים או בפרופילי התעתיק הקשורים להצגת אנטיגן בין נבדקים בריאים ואנשים עם AD או MCI, מה שמצביע על כך שתכונות CSF DC שנמדדו אלה היו דומות באופן כללי בין הקבוצות. ניתוח נפרד של תאים דנדריטיים של קרום המוח לא מצא באופן דומה הבדלים משמעותיים בשפע cDC1 או cDC2 או ביטוי גנים הקשור להצגת אנטיגן בין בקרות בריאים ואנשים עם AD.

לאחר מכן בדקו החוקרים האם חדירת תאי T מתרחבת לטאואופתיות אחרות ולבני אדם. מודל עכבר של דמנציה פרונטו-טמפורלית הראה עלייה בתאי T במוח, בעוד שרקמות לאחר המוות מאנשים עם טאואופתיה ראשונית, כולל שיתוק על-גרעיני מתקדם, מחלת פיק וניוון קורטיקו-בזל, הראתה חדירת תאי T פרנכימלית CD8+ מוגברת באופן ניכר בחומר אפור ולבן בהשוואה לביקורות. עם זאת, המעורבות הישירה של cDC1s בדגימות אנושיות אלה לא הוכחה.

מסקנות

ביחד, הממצאים מצביעים על כך שבמודל העכבר הזה של טאואופתיה, הצגה צולבת של אנטיגן על ידי cDC1s היא חיונית עבור ההכנה הראשונית של תאי CD8+ T ב-dCLN מנקז מוח, מה שמאפשר חדירת מוח ותורם לניוון עצבי.

המחברים טוענים כי פגיעה נוירונית הנגרמת על ידי טאואופתיה מובילה לשחרור אנטיגנים, הנלכדים על ידי cDC1s לתאי CD8+ T ראשוניים. יש לציין כי המניעים האנטיגנים של חדירת תאי T מבוססי cDC1 נותרו לא ידועים, למרות שניתוח אימונופפטידומי זיהה פפטידים מועמדים הקשורים ל-MHC שמקורם בחלבונים כולל טאו, סטאטמין-3 ושרשרת קלה של נוירופילמנטים.

דרוש מחקר נוסף כדי לקבוע אילו אנטיגנים מניעים את התגובה של תאי T והאם אותו מנגנון תלוי cDC1 פועל בטאואופתיות אנושיות.