מגן המגן של פאגי ג'מבו מציע רמזים למאבק בהתנגדות לאנטיביוטיקה

מדענים לומדים יותר כיצד סוג נגיף מסקרן מגן על עצמו. חשיפת האסטרטגיות שלה עשויה להגביר את המאבק נגד התנגדות לאנטיביוטיקה.

שלבים הם וירוסים התוקפים חיידקים על ידי הזרקת ה- DNA שלהם, ואז מפסקים מכונות חיידקים כדי להתרבות. בסופו של דבר הם עושים כל כך הרבה עותקים מעצמם עד שהחיידקים מתפרצים.

על ידי התבוננות בתהליך זה בסוג ייחודי של וירוס הנקרא שלב ג'מבו, מדענים מקווים ללמוד כיצד ליצור אנטיביוטיקה חדשה שיכולה לטפל במשבר ההתנגדות ההולך וגובר.

לפאג הג'מבו יש יותר מארבע פעמים ה- DNA של הפאג הממוצע. הוא משתמש בחומר גנטי זה כדי ליצור חלל מוגבל בתוך חיידקים, שם הוא יכול להעתיק את ה- DNA שלו כשהוא מוקף במגן מגן העשוי מחלבון.

חוקרים ב- UC סן פרנסיסקו גילו שהמגן עובד באמצעות קבוצה של "לחיצות יד סודיות". הם מאפשרים רק קבוצה ספציפית של חלבונים שימושיים לעבור.

לחיצות היד כוללות חלבון גדול ומרכזי. יש לו צורה המאפשרת לו להשתמש בחלקים שונים כשלעצמו כדי לסקר ולהכיר חלבונים שונים ולהעניק להם מעבר.

"זה לא מה שציפינו לראות בכלל", אמר ג'וזף בונדי-דומיה, דוקטורט, פרופסור חבר למיקרוביולוגיה ואימונולוגיה ב- UC סן פרנסיסקו ומחבר המחקר הבכיר, המופיע ב -5 בפברואר ב- טֶבַעו

"זה דבר מסובך להפליא עבור הפאג לעשות," אמר.

לחיצות יד סודיות

שלבי ג'מבו שייכים לקבוצת וירוסים הנקראים בקטריופאגים, או פאגים בקיצור, שהתגלו לפני יותר ממאה שנה. בתחילה, שלבים נתפסו כדרך לטיפול בזיהומים חיידקיים, מכיוון שהם אינם מזיקים לבני אדם ויכולים להרוג חיידקים ספציפיים תוך השארת אחרים בלבד.

העניין נפטר ברגע שפותחו תרופות אנטיביוטיות, אך הדחיפות למצוא דרכים חדשות להילחם בחיידקים עמידים לאנטיביוטיקה מעלה זאת שוב.

המדענים החלו לעבוד לראשונה על שלבי ג'מבו בראשית שנות השמונים, אך רק בשנת 2017 פעלו חוקרים ב- UCSF וב- UC סן דייגו יחד כדי לזהות את החלבון הגמיש המרכיב את המגן.

בשנת 2020 הוביל דנומיה בונדי מחקר שהראה כי מגן החלבון מגן על ה- DNA של הפאג מפני התקפות על ידי ההגנות של החיידקים.

הוא וקלייר קוקונטיס, BS, סטודנטית לתארים מתקדמים, חשדו כי מגן זה עשוי להעניק לשלילי ג'מבו יתרונות ברורים על פני פאגים רגילים בכל הקשור לשימוש בנגיפים אלה כנגד זיהומים.

החוקרים רצו ללמוד כיצד המגן מזהה את החלבונים השימושיים ומעניקים להם מעבר לאזור המוגן.

הסוד, כך גילו, היה קבוצת חלבונים שנעשו על ידי הפאג המקיים אינטראקציה בצורה לא צפויה.

במרכז היה חלבון פאג 'קוקונטיס בשם Importer1, או IMP1. כדי שיובא חלבונים לחלל המוגן, הם נאלצו לקיים אינטראקציה עם IMP1.

החוקרים מצאו גם קבוצה נוספת של חלבוני יבואנים המסייעים ל- IMP1 להביא חלבונים חיצוניים דרך המגן.

האינטראקציה בין IMP1 לחלבון מחוץ למגן צריכה להיות ממש ממש לפני שהחלבון יקבל את הקמת הכניסה לאזור המוגן.

"זה כמו לחיצת יד סודית בין שני חברים," אמר בונדי-דומיה. "אלה שיש להם לחיצת היד הימנית מקבלים את אישור, והאחרים מושלכים החוצה."

כדי לראות בדיוק איך נראו לחיצות היד האלה, קוקונטיס מיפה את פני השטח של "יד" IMP1 ברמה המולקולרית.

המפה חשפה כי לכל חלבון פאג 'המותר לאזור המוגן יש דרך ייחודית משלו לקיים אינטראקציה עם היד IMP1 – חלבון אחד נוגע באגודל, אחר אצבע, אחר אצבע אחרת.

מגוון שילובים זה מאפשר לקבוצת חלבוני היבואנים לזהות מגוון של לחיצות יד.

דרך חדשה לייצור אנטיביוטיקה

החוקרים עשו את עבודתם באמצעות חיידקי פסאודומונאס, אותם בחרו מכיוון שהיא ידועה לשמצה בגלל עמידותו לרוב האנטיביוטיקה.

מה שלמדו יעזור למדענים להשתפר בגישה ישנה שנשארה מאחור ברגע שהאנטיביוטיקה הפכה לסטנדרטית. נקרא טיפול פאג ', זה כרוך במאבק בזיהום אחד עם אחר. ראשית אדם נדבק על ידי חיידקים. ואז האדם משתמש בפאג 'כדי להרוג את החיידקים.

אך חיידקים ממהרים לפתח הגנות חדשות. לאחר שהם המציאו דרך לעבור את מגן המגן של הפאג, הם יהרגו את הפאגים.

ההבנה בדיוק כיצד עבודות לחיצות היד הסודיות של המגן תעזור למדענים להנדס שלבים שיכולים לעמוד בשינויים האבולוציוניים הללו.

המעבדה של בונדי-דומיה כבר פיתחה שיטה מבוססת CRISPR לביצוע השינויים הגנטיים הנחוצים למשפחת הפאגים הספציפית הזו.

מדענים יכולים גם להשתמש בידע זה להנדסת שלבי ג'מבו המייצרים תרופות או נלחמים בסרטן הנגרם כתוצאה מזיהומים חיידקיים.

אנחנו בדיוק בנקודת ההתחלה של מימוש כל הפוטנציאל הזה. על ידי קבלת מטפל במדע הבסיסי של אופן פעולתו של הפאגים הללו, אנו מניחים את היסודות כדי להתאים אותם למלחמה במחלות. "

קלייר קוקונטיס, BS, סטודנטית לתארים מתקדמים