גישה חישובית של מדעני בית החולים לחקר ילדים בסנט ג'וד מבטיחים לעצב תכנון אימונותרפיות מבוססות תאי T המכוונות לשני אנטיגנים הקשורים לסרטן בו זמנית לקלים ומהירים הרבה יותר. תאי T של קולטן אנטיגן (CAR) הם סוג של אימונותרפיה המתכנת מחדש את תאי החיסון של המטופל כדי למקד לאנטיגן חלבון ספציפי לגידול. לעיתים קרובות לא מספיק למיקוד אנטיגן משטח אחד של תאים אחד כדי למגר את הגידול. לפיכך, מדענים ניסו ליצור מכוניות שמכוונות לשני חלבונים בבת אחת. עם זאת, הם נתקלו בבעיות, כולל ביטוי לרכב לקוי על פני תאי T ויכולת הריגת סרטן תת-אופטימלית.
כדי לטפל בכך, חוקרי סנט ג'וד פיתחו שיטה חישובית להקרנת עיצובים רבים של מכוניות טנדם תיאורטיות ודירגו את המועמדים המובילים להמשך אופטימיזציה ואימות. החוקרים יצרו באופן ניסיוני ואישרו את המועמדים המובילים ביותר לרכב טנדם כנגד יעדיהם שנבחרו, והדגימו כי המכוניות המותאמות לחישוב התגברו על האתגרים הקודמים ותפקדו טוב יותר בטיפול במודלים של בעלי חיים של סרטן. הממצאים פורסמו היום בטיפול מולקולרי.
פיתחנו ואישרנו כלי חישוב שיכול להאיץ משמעותית את התכנון של מבני מכוניות טנדם עם ביטוי פני השטח המשופר ותפקוד אנטי גידול. "
Giedre Krenciute, PhD, מחבר משותף לתאריך, המחלקה לסנט ג'וד להשתלת מח עצם וטיפול סלולרי
בעוד שתאי C Car T טיפלו בהצלחה בסרטן דם בהצלחה, הם לא היו יעילים בטיפול בגידולים מוצקים ומוחיים. סיבה אחת לכך היא שתאי סרטן אינם מבטאים באופן אחיד את אותם חלבונים, ולכן תאי מכונית המכוונים לאנטיגן יחיד יכולים לפספס תאים ממאירים שאינם מבטאים את החלבון הזה, ומשאירים אותם לצמוח מחדש את הגידול ולגרום להישנות קשה לטיפול. מכונית דו ספציפית של טנדם שממוקדת לשני חלבונים הקשורים לסרטן עשויה למנוע מהגידול המקורי להימלט מהטיפול, אם כי אופטימיזציה של העיצוב שלהם הייתה אתגר רב, עתיר עבודה ויקר בתחום.
"דיסקציה ניסיונית שיטתית אפשרה לנו לאתר תחילה את האזור בתוך מכונית הטנדם שהייתה בעייתית לביטוי ותפקוד", אמר הסופר המשותף לתאריך משותף מ 'מדן באבו, PhD, FRS, סגן נשיא בכיר בסנט ג'וד למדעי הנתונים, מדען הנתונים הראשי, מרכז המצוינות למנהל גילוי מונע נתונים, ומחלקה לחבר ביולוגיה מבנית. "זה היה חשוב ועזר להנחות את המאמצים שלנו כאשר פיתחנו גישה חישובית למכוניות שפינה גידולים במודלים in vivo שלנו בצורה יעילה יותר מכל מכונית חד-ממוקדת שבדקנו."
ניקוי גידולים עם מכוניות טנדם אופטימליות חישוביות
הצינור החישובי ניבא תכנון טוב יותר עבור מכונית טנדם שכיוונו את החלבונים הקשורים לגידול לילדים-מוח B7-H3 ו- IL-13Rα2. הגרסה המקורית הלא-מיומנת של מכונית הטנדם הספציפית BI לא הצליחה להגיע אל פני תא ה- T, ומנעה ממנה ליצור קשר עם חלבון היעד שלה על תאי הגידול כדי לבצע את תפקודו להרג סרטן. לאחר שאישור כי המכונית המותאמת לחישוב שבאה לידי ביטוי על פני תאי T, החוקרים בדקו אותה כנגד כמה מכוניות ממוקדות חד-ממוקדות בעכברים עם גידולים שהיו להם תערובת של תאים עם שני יעדים, יעד זה או אחר, או שאף אחד מהם לא מחקה גידולים הטרוגניים שנצפו במרפאה.
"התוצאה המשכנעת ביותר שלנו היא שפיננו לחלוטין גידולים בארבעה מתוך חמישה עכברים עם תאי T CAR שהיו בעלי מבנה טנדם המותאם לחישוב," אמרה הסופרת הראשונה, מיכאלה מיהל, המחלקה לסנט ג'וד להשתלת מח עצם וטיפול סלולרי. "לעומת זאת, כל הגידולים ההטרוגניים שטופלו בתאי T Car T חד-ממוקדים גדלו לאחור."
בנוסף, הקבוצה הראתה שהם יכולים להשתפר בעיצובם של כמה מכוניות טנדם אחרות במעבדה. בכל המקרים, הגרסה המותאמת לחישוב הרגה תאים סרטניים טוב יותר ממכוניות הטנדם שאינן מיומנות. התוצאות מספקות עדויות לכך שתכנון של מכוניות טנדם ספציפיות אחרות יכול להפיק תועלת משימוש בשיטה חישובית זו לשיפור ולהאיץ את מאמצי פיתוח הרכב.
יצירת כלי חישובי להכללה לבניית רכב
"עיצבנו את הכלי החישובי הזה כדי להיות מיושם באופן נרחב על מכוניות רבות ושונות", אמר הסופר הראשון של קאליאן Immadisetty, המחלקה לסנט ג'וד להשתלת מח עצם וטיפול סלולרי. "בנוסף, זה יכול לסקר בערך 1,000 מבנים תוך ימים ספורים, ולהאיץ מאוד תהליך שייקח שנים רבות אם החוקרים היוו כל אחד במעבדה."
באופן ספציפי, כדי להקרין כל כך הרבה מבנים, המדענים אימנו אלגוריתם מיודע AI על המאפיינים המבניים והביופיזיים של מכוניות יעילות ידועות. אלה כללו תכונות חזויות כמו יציבות קיפול חלבון, נטייה לצבירה ותכונות מבניות ופונקציונליות אחרות. יחד, התוכנית סיכמה את התכונות הללו לציון "כושר" יחיד שחזה ביטוי ופונקציונליות לרכב. עיצובי מכוניות עם ציון הכושר הגבוה ביותר עברו אופטימיזציה עוד יותר לשיפור יכולת קשירת החלבון.
"החוקרים יכולים להשתמש בגישה שלנו כדי לעזור במסך וליצור מכוניות טנדם טובות יותר, לקרב אותנו ליום בו אנו יכולים לטפל בהצלחה בגידולים מאתגרים, כמו סרטן מוח לילדים", אמר קרנסיוט.
"עבודה זו מדגימה את הערך של יצירת מערכת אקולוגית אינטלקטואלית המאגדת מדענים חישוביים וניסויים מתחומים שונים", אמר באבו. "שיתוף פעולה כזה מניע פתרונות חדשניים לאתגרים גדולים ומקדם יישומים תרגומיים המשרתים את משימת סנט ג'וד."
מחברים ומימון
המחברים האחרים של המחקר הם Vikas Trivedi, Pawel Glowacki, Brooke Prinzing, Alejandro Allo Anido, Jorge Ibanez-Vega ובנג'מין לסלי, כולם בסנט ג'וד.
המחקר נתמך על ידי מענקים מהמכון הלאומי לסרטן (P30 CA021765 ו- P30 CA021765), המכון הלאומי להפרעות נוירולוגיות ושבץ מוחי (R01NS121249), הקרן ASSISI של ממפיס ו- ALSAC, ארגון ההתרממות והמודעות של ג'וד הקדוש.
