מדענים ב- UCLA ובאוניברסיטת טורונטו פיתחו כלי חישוב מתקדם, שנקרא MopePgen, המסייע בזיהוי מוטציות גנטיות בלתי נראות בעבר בחלבונים, תוך פתיחת אפשרויות חדשות במחקר סרטן ומחוצה לה.
הכלי, המתואר ב טבע ביוטכנולוגיהיעזור להבין כיצד שינויים ב- DNA שלנו משפיעים על חלבונים ובסופו של דבר תורמים לסרטן, מחלות ניווניות ומצבים אחרים. זה מספק דרך חדשה ליצור בדיקות אבחון ולמצוא יעדי טיפול בעבר בלתי נראים לחוקרים.
Proteogenomics משלב את המחקר של גנומיקה ופרוטאומיקה כדי לספק פרופיל מולקולרי מקיף של מחלות. עם זאת, אתגר מרכזי היה חוסר היכולת לאתר במדויק פפטידים משתנים, מה שמגביל את היכולת לזהות מוטציות גנטיות ברמת החלבון. כלים פרוטאומיים קיימים לרוב אינם מצליחים לתפוס את המגוון המלא של וריאציות החלבון.
כדי להתגבר על אתגר זה, החוקרים פיתחו את MopePgen, המאפשר זיהוי מדויק יותר של וריאציות חלבון.
פיתחנו mopepgen כדי לעזור לחוקרים לקבוע אילו גרסאות גנטיות מתבטאות באמת ברמת החלבון, תוך התייחסות לאתגר רב שנים בקהילה הפרוטוגנומית. הכלי שלנו משפר באופן משמעותי את איתור וריאציות החלבון הנסתר על ידי שימוש בגישה מבוססת גרף לעיבוד יעיל של כל סוגי השינויים הגנטיים. זה מספק מבט מקיף יותר של מגוון החלבונים ומעניק לחוקרים תמונה מדויקת בהרבה של האופן בו מוטציות משפיעות על מחלות. "
Chenghao Zhu, PhD, מלומד פוסט-דוקטורט במחלקת הגנטיקה האנושית ב- UCLA ומחבר המחקר הראשון של המחקר
רמת דיוק זו היא קריטית מכיוון שחלבונים ממלאים תפקיד מהותי כמעט בכל תפקוד ביולוגי, ושינויים במבנים שלהם יכולים לאותת על התקדמות המחלה, במיוחד בסרטן. עם זאת, ניתוח חלבונים לגילוי שינויים אלה נותר אתגר חישובי עצום.
בניגוד לשיטות קיימות, המגלים בעיקר שינויים גנטיים פשוטים כמו תחליפי חומצות אמינו בודדות, MopePgen נועד לזהות מגוון רחב של וריאציות חלבון הנגרמות כתוצאה משחבור אלטרנטיבי, RNA עגול, פיוז'ן גנים, עריכת RNA ושינויים גנטיים מורכבים אחרים. הכלי מדגם באופן שיטתי כיצד מתבטאים גנים ומתורגמים לחלבונים, ומרחיב משמעותית את היכולת לאתר מוטציות הקשורות למחלות.
"עד עכשיו, לא הייתה דרך מעשית להתמודד עם המורכבות העצומה של וריאציה גנטית וטרנסקריפטומית", אמר ג'ו. "האלגוריתם פועל במהירות, גם בעת ניתוח כמויות מאסיביות של נתונים, והוא נועד לתפקד על פני טכנולוגיות ומינים מרובים."
כדי להדגים את יעילותו, הצוות השתמש ב- MoPePgen כדי לנתח נתונים פרוטוגנומיים מחמישה גידולים בערמונית, שמונה גידולים בכליות ו -376 קווי תאים. הם גילו כי MopePgen זיהה בהצלחה וריאציות חלבון שלא ניתן להבחין בהן הקשורות למוטציות גנטיות, פיוז'ן גנים ושינויים מולקולריים אחרים. זה גם הוכיח רגיש ומקיף יותר משיטות קודמות, וגילתה ארבע פעמים גרסאות חלבון ייחודיות יותר מאשר גישות ישנות יותר.
החוקרים ציינו כי אחד היישומים המרגשים ביותר של MopePgen הוא באימונותרפיה, מכיוון שהוא יכול לזהות פפטידים משתנים ספציפיים לסרטן העשויים לשמש כמועמדים של ניאו-אנטיגן, המהווה את המפתח לפיתוח חיסוני סרטן מותאמים אישית וטיפולי תאים.
"על ידי הקלה על ניתוח וריאציות חלבון מורכבות, ל- MopePgen יש פוטנציאל לקדם מחקר בסרטן, מחלות ניווניות ותחומים אחרים שבהם הבנת גיוון החלבון הוא קריטי", אמר פול בטרוס, PHD, פרופסור למדעי הסרטן במדעי הסרטן ובמרכז הבריאות של דיוויד גפן בבית הספר לרפואה של UCLA, מנהל מדעי הסרטן. "זה מגשר על הפער בין נתונים גנטיים לבין ביטוי חלבון בעולם האמיתי, ופותח את הנעילה של אפשרויות חדשות ברפואה מדויקת ומעבר לה."
הכלי זמין באופן חופשי לחוקרים ויכול להשתלב עם זרימות עבודה של פרוטאומיקה קיימות, מה שהופך אותו לנגיש למעבדות ברחבי העולם.
הסופר הראשון הנוסף של המחקר הוא לידיה ליו, דוקטורט, והסופר הבכיר האחר הוא תומאס קיסלינגר, דוקטורט, שניהם מאוניברסיטת טורונטו. רשימה מלאה של מחברים זמינה במחקר.
Boutros משמש גם כסגן דיקן הביניים למחקר בבית הספר לרפואה של דייוויד גפן ב- UCLA, מנהל חבר לאינפורמטיקה של סרטן במכון UCLA לבריאות דיוק וחבר במרכז ELI ו- EDYTH BROAD לרפואה מחודשת ומחקר תאי STEM.
