מכיוון שמפתחי תרופות משלבים פעילות GLP-1 עם מטרות מטבוליות נוספות, החוקרים חושפים הבדלים חשובים בין אופן הפעולה של טיפולים ניסיוניים בעכבר ובלב אנושי.
סקירה: קו-אגוניסטים עתידיים לקולטן GLP-1 והשפעותיהם הלבביות. קרדיט תמונה: אוהב עובד / Shutterstock
בדוח קצר שפורסם לאחרונה בכתב העת ארכיון הפרמקולוגיה של נאונין-שמידברגחוקרים דנו בפפטיד 1 דמוי גלוקגון (GLP-1) קולטן (GLP-1R) קו-אגוניסטים והשפעותיהם הלבביות.
אגוניסטים GLP-1 ו-GLP-1R (GLP-1RAs) משכו עניין מחקרי משמעותי. GLP-1, הורמון אינקרטין, גורם להפרשת אינסולין בלבלב ומפחית את התרוקנות הקיבה. ברמות גבוהות של גלוקוז בדם, GLP-1 ממריץ הפרשת אינסולין ומעכב את שחרור הגלוקגון מהלבלב. Exenatide היה ה-GLP-1RA הראשון שאושר לשימוש קליני, ומאוחר יותר פותחו נגזרות עם מחצית חיים ארוכה יותר.
המאמצים הבאים התמקדו בפיתוח קואגוניסטים של GLP-1R, דְהַינוּ., אלה שפועלים גם על קולטן הגלוקגון (GCGR), קולטן הפוליפפטיד האינסולינוטרופי התלוי בגלוקוז (GIPR), או קולטנים אחרים. נערכים מחקרים החוקרים את הסיכונים והיתרונות של GLP-1RAs ו-GLP-1R אגוניסטים באי ספיקת לב.
טיפולים מבוססי GLP-1R הוכחו כמפחיתים אירועים קרדיווסקולריים גדולים בחולים עם או בלי סוכרת סוג 2 (T2D), בעוד שההשפעות הקרדיווסקולריות של קו-אגוניסטים חדשים יותר נותרו בבדיקה. דיווחים מצביעים גם על השפעות לבביות ישירות, כולל כוח התכווצות מוגבר, אך המחברים מציינים כי השפעות אלו עשויות להיות מועילות או מזיקות ועשויות לשאת השלכות אריתמיות. בדו"ח הקצר הנוכחי, החוקרים סיכמו גורמים מתעוררים של GLP-1R משותפים והשפעותיהם הלבביות.
אגוניסטים ב-GLP-1R וב-GIPR
CT-388, או enicepatide, הוא אגוניסט פפטיד חד מולקולרי ב-GIPR וב-GLP-1R, עם יעילות דומה בשני הקולטנים. גירוי GLP-1R ו-GIPR יכול להגביר את כוח ההתכווצות בהכנות פרוזדוריות מבודדות של בני אדם. הוכח כי CT-388 מפחית את משקל הגוף ואת הגלוקוז בפלזמה, ומגדילה את האינסולין בפלזמה, בבני אדם ובבעלי חיים. דווח כי הוא מגביר את קצב הלב ומפחית את לחץ הדם הסיסטולי (SBP) בחולים, המעיד על השפעות לב ישירות/עקיפות.
CT-868 הוא אגוניסט פפטיד היברידי חד מולקולרי ב-GIPR וב-GLP-1R. הוא יעיל יותר להפחתת משקל בעכברים ובעל אפקט של הורדת גלוקוז ממושכת יותר מה-GLP-1RA הסלקטיבי, liraglutide. מחקר קליני דיווח על ירידה ברמת הגלוקוז בדם ובמשקל הגוף, ושיפורים בהמוגלובין מסוכרר (HbA1c) ועלייה ברמות האינסולין בפלזמה עם CT-868 פעם ביום בחולים עם T2D; בנוסף, שינויים קטנים בקצב הלב והפחתות ב-SBP ו DBP נצפו.
אגוניסטים ב-GCGR וב-GLP-1R
Efinopegdutide הוא אגוניסט GCGR/GLP-1R כפול המבוסס על רצף שונה של הפפטיד האנדוגני oxyntomodulin, אשר מגרה פיזיולוגית את הקולטנים הללו. זה היה יעיל בהפחתת משקל אך לא הצליח לנרמל פרמטרים מטבוליים. Efinopegdutide היה יעיל יותר מאשר semaglutide בהפחתת שומן הכבד בקרב חולים. הפחתות ב-SBP ו-DBP, ועליות בקצב הלב, היו גדולים יותר עם efinopegdutide מאשר עם semaglutide, כשההבדלים הללו ניכרו בעיקר בשלב מוקדם של הטיפול.
ל-Pemvidutide, אגוניסט כפול נוסף של GCGR/GLP-1R, יש עוצמה דומה בשני הקולטנים. בעכברים, pemvidutide הפחית את משקל הגוף, דלקת ופיברוזיס. בחולים, דווח על ירידה במשקל הגוף, בתכולת השומן בכבד, ב-SBP וב-DBP, מבלי להשפיע על קצב הלב. מחקר אחד מצא כי pemvidutide הגדיל את שיעור החולים שהגיעו להישגים לִכתוֹשׁ רזולוציה בהשוואה לפלסבו.
אגוניסטים ב-GLP-1R, GCGR ו-GIPR
MAR723 הוא האגוניסט המשולש הראשון ב-GIPR, GLP-1R ו-GCGR, ומבשר ל-retatrutide וחומרים אחרים. הוא חזק יותר מפפטידים אנדוגניים ויש לו זיקה דומה לשלושת הקולטנים. בעכברים עם נוק-אאוט של GIPR, GLP-1R או GCGR, מחקר דיווח שהפרשת אינסולין הנגרמת על ידי MAR723 נעשתה בעיקר בתיווך האגוניזם שלו ב-GLP-1R. מכיוון ש-retatrutide יכול להגביר את כוח ההתכווצות בתכשירים לבביים אנושיים, הכותבים צופים כי MAR723 עשוי להפעיל השפעה דומה.
יתר על כן, MAR423 היא תרופה מחקרית וצורה שונה של MAR723. MAR423 נמצא כמפחית את משקל הגוף וממריץ את קצב הלב בעכברים. בבני אדם, MAR423 נמצא כגורם לירידה במשקל. קצב הלב היה גבוה יותר גם בבני אדם עם MAR423 באופן תלוי זמן וריכוז. Efocipegtrutide הוא אגוניסט משולש נוסף הנבדק בשלב 2b בחולי MASH. כמו האנלוגי שלו, retatrutide, המחברים מצפים שהוא יגביר את כוח התכווצות הלב, אבל זה לא נבדק ישירות בתכשירים לבביים אנושיים.
אגוניסטים ב-GLP-1R ובקולטנים אחרים
Tesaglitazar הוא אגוניסט כפול של קולטן-אלפא המופעל על ידי פרוקסיזום פרוליפרטור (PPARα) ו-גמא (PPARγ), פותח במקור לטיפול ב-T2D, והופסק לאחר שהופיעו תופעות לוואי. מחקר אחד מאוחר יותר קישר את טסגליטאזר ל-GLP-1RA והראה שיפורים בשליטה בגלוקוז בבעלי חיים. מולקולה חדשה זו הייתה גם יעילה יותר ממרכיביה הבודדים.
GLP-1RA/tesaglitazar עשוי לגרום להשפעות לבביות באמצעות GLP-1R, אך הדבר מצריך בדיקה ניסיונית. Amycretin הוא אגוניסט כפול בקולטן עמילין ו-GLP-1R, והוכח כגורם לירידה במשקל. השפעתו הישירה על כוח ההתכווצות בתכשירי לב אנושיים מבודדים טרם נבדקה. המחברים צופים כי רכיב ה-GLP-1 שלו יכול להגביר את כוח ההתכווצות, בעוד שמרכיב העמילין שלו עשוי לתרום מעט להשפעה זו.
דברי סיום
ביחד, פיתוח של אגוניסטים ב-GLP-1R וקולטנים נוספים יכולים להניב יתרונות קליניים. ישנם הבדלי מינים ניכרים בהשפעות לב חריפות; תכשירי לב אנושיים יכולים להיות רגישים יותר לתרופות אלו מאשר תכשירי עכברים. כיוון שכך, היעדר תגובה לבבית לחומרים חדשים בעכברים אינו מרמז בהכרח שאותה תגובה תהיה נעדרת בבני אדם.
הכותבים גם מזהירים שממצאים מניסויים חריפים עשויים להיות שונים במהלך טיפול כרוני מכיוון שוויסות הקולטן ומנגנוני פיצוי אחרים יכולים לשנות את תגובות התרופה. תוצאות מניסויים מתמשכים ישפוך אור יותר על ההשפעות הלבביות של אגוניסטים אלה.
