השורשים הגנטיים של מחלה או הפרעה לא תמיד צומחים לתכונות קליניות חתוכות ברורות, מאובחנות בקלות. גם אם להורה ולילד יש אותו סמן גנטי המעורב בתוצאה, כמו אוטיזם, רק אחד עשוי להציג קלינית או ששניהם עשויים להציג תכונות שונות להפליא. הסיבה לכך היא שגן יחיד אינו מסביר באופן מלא את הגורם למחלה או את התכונות הקליניות שלו, על פי צוות בינלאומי בהובלת חוקרים מפן סטייט. לאחרונה הם מצאו כי קבוצת הכוכבים של שינויים גנטיים מרובים הפזורים בכל ה- DNA של האדם – הרקע הגנטי של האדם – ממלאת תפקיד מפתח בהתפתחות הפרעות מורכבות.
המחקר, שפורסם היום (7 באוקטובר) בכתב העת תָאפירט גם כיצד ההטיה המשתמעת בבחירת דגימות למחקר גנטי יכולה להסוות את האופי המסובך והמגוון של הפרעות גנטיות.
מחלות גנטיות מסוימות הן פשוטות יחסית, עם קשר אחד לאחד מהותי בין נוכחות של גרסה גנטית – או שינוי ב- DNA של האדם השונה בין אנשים – לבין ביטוי התכונה. עם זאת, תכונות רבות מורכבות יותר. אנו יודעים, למשל, שרוב הגרסאות הגורמות למחלות תורמות למגוון תוצאות קליניות, אפילו בקרב אנשים הנושאים את אותה גרסה. במחקר זה חיפשנו דפוסים של גרסאות משניות שיכולות לעזור להסביר זאת ובסופו של דבר להנחות את התפתחותם של טיפולים יעילים יותר – שעלולים להיות מותאמים אישית יותר. "
Santhosh Girirajan, T. Ming Chu פרופסור לגנומיקה וראש המחלקה לביוכימיה וביולוגיה מולקולרית במכללת פן סטייט אברלי למדע ומחבר העיתון המקביל
גרסאות גנטיות יכולות ללבוש צורות רבות ושונות. לדוגמה, מכתב יחיד של האלף -בית ה- DNA עשוי להיות מוגבל, כמו שגיאת הקלדה; או מילים שלמות, משפטים או אפילו פרקים ניתן למחוק או להכניס אותם לאן שהם לא שייכים. לעיתים קרובות, לגרסאות השפעה מועטה או לא להתייחס אליהם, אך לעיתים גרסא תשבש משהו הכרחי, מה שיוביל למחלות או חריגות התפתחותיות אחרות. גרסאות ראשוניות הן בדרך כלל אלו שקשורות בעבר לתכונה קלינית וניתן להשתמש בהן באופן אבחוני. עם זאת, לעתים קרובות הם לא עובדים לבד, והשפעתם יכולה להיות מושפעת מווריאנטים משניים – שינויים שנמצאים במקומות אחרים ב- DNA של אדם – על פי ג'ירירג'אן.
Girirajan וצוותו גזרו את תפקידם של גרסאות גנטיות משניות שיכולות לשנות את האופן בו גרסה ראשונית עשויה או לא להוביל לתוצאות קליניות ספציפיות. מכיוון שגרסאות משניות הן ייחודיות לכל אדם, החוקרים אמרו כי מודל "רב-להיט" יכול לעזור להסביר כיצד השונות בתסמינים הקשורים לגרסה ראשונית נובעת מהארכיטקטורה הגנומית האישית של האדם.
"עבודת העבר שלנו הציעה כי גרסה ראשונית רגישות אינדיבידואל למחלה, והתוצאה הקלינית נקבעת על ידי 'להיטים' משניים במקומות אחרים בגנום", אמר ג'יראג'אן. "עם זאת, לא מובן לחלוטין כיצד מחלקות וריאנטיות ספציפיות משנות תכונות קליניות על פני שיטות שונות של בדיקה – כיצד נבחרים ונלמדים קבוצות מדגם – והקשרים שונים של וריאנטיות."
במחקרים גנטיים, החוקרים יכולים לבחור קבוצות עניין מבריכות שפותחו למגוון מטרות. לדוגמה, בריכה אחת עשויה לכלול רק משפחות שעברו בדיקות גנטיות מכיוון שיש להם ילד עם עיכוב התפתחותי. מאגר נוסף עשוי לכלול בעיקר אנשים בריאים, כמו ביו -בנקים נציגים לאומיים או בינלאומיים. בריכה נוספת עשויה להכיל אנשים עם תכונה קלינית ספציפית, לא משנה מה המצגות הקליניות האחרות שלהם.
במחקר זה, הצוות מצא כי הקשר בין גרסאות ראשוניות ומשניות נבדלות זה מזה, תלוי אם הם בירו את קבוצת המחקר שלהם ממאגר של אנשים בריאים בעיקר או ממאגר של אנשים הכלולים לתכונות קליניות דומות, כמו אוטיזם.
כדי לחקור הן כיצד יחסי גומלין וריאנטיות ובחירת קבוצות מודיעות על התוצאות הקליניות, הצוות התמקד באנשים עם מחיקה של קטע של כרומוזום 16 – המכונה 16P12.1 בהתייחס למיקומו בכרומוזום – הקשור למגוון תכונות, כולל עיכוב התפתחותי, אוטיזם והפרעות פסיכיאטריות. מחיקה זו מאובחנת באמצעות בדיקות גנטיות, לדברי החוקרים, שציינו כי גם אם הורה וילד שניהם נושאים את המחיקה, הם לעתים קרובות חווים תכונות שונות. לדוגמה, כאשר ילד מציג עיכובים התפתחותיים חמורים, ההורה עשוי להציג תכונות פסיכיאטריות כמו דיכאון או חרדה.
"זה נותן לנו את ההזדמנות לשאול אילו גורמים גנטיים אחרים תורמים לתוצאות השונות של המחיקה של 16P12.1 שאנו רואים בין יחידים", אמרה קורין סמולן, סטודנטית לתואר שני בתכנית הביואינפורמטיקה והגנומיקה בפן סטייט ומחברת ראשונה של העיתון. "בעבר הראינו כי קיום רמה גבוהה יותר של גרסאות רקע בנוסף למחיקה מוביל לתכונות חמורות יותר, אך רצינו לבדוק אם נוכל לזהות דפוסים בין סוגי הגרסאות אצל אדם לבין התכונות הקליניות הספציפיות שלהם."
הצוות גייס קבוצה של 442 אנשים מ -124 משפחות עם לפחות ילד אחד עם עיכובים התפתחותיים וידועים כמי שיש להם את המחיקה של 16P12.1. החוקרים השתמשו ברצפי גנום שלמים ורישומים רפואיים מקבוצה זו כדי להעריך 17 כיתות של גרסאות משניות ומצאו כי סוגים מסוימים של גרסאות השפיעו על הסיכון לתכונות קליניות ספציפיות. לדוגמה, ילדים במדגם עם התרחבות בסוג של גרסה הנקראת חזרה על טנדם קצר – כאשר אותו רצף קצר של DNA נמצא גב אל גב בגנום ומספר העותקים של הרצף יכול להשתנות כאשר הוא מועבר מהורה לילד – היה סיכון גבוה יותר לפתח תכונות של מערכת העצבים בנוסף לעיכוב ההתפתחותי.
החוקרים השוו גם קבוצה זו של משפחות עם קבוצה של אנשים עם המחיקה שנמצאה במבחר של ביו -בנקים גדולים באוכלוסייה, שחלקם מכילים בעיקר אנשים בריאים וחלקם הכוללים אנשים שהובאו לתכונות אוטיזם.
"אנו רואים הבדל ברור במערכת היחסים בין גרסאות ראשוניות ומשניות על סמך אופן התברר של אנשים עם המחיקה", אמר ג'יריראג'אן. "אנשים מהאוכלוסייה הכללית מראים דפוסים שונים של גרסאות משניות ותכונות קליניות מאשר ילדים עם עיכובים התפתחותיים."
בעוד שממצאים אלה מגבילים את ההכללה של דפוסי הגרסאות הראשוניות והמשניות עם תוצאות קליניות על פני קבוצות, הבנת וריאציה זו עשויה לעזור להנחות מחקרים עתידיים ולסייע בפיתוח גישות רפואיות בהתאמה אישית לטיפול בתכונות מורכבות, כך אמרו החוקרים.
"זה מה שמקשה על התכונות המורכבות כל כך," אמר ג'יריראג'אן. "למרות שעדיין יש לנו הרבה מה ללמוד, התוצאות שלנו מציעות כי אסטרטגיות טיפול צריכות לשקול יותר מסתם הגרסא העיקרית. במקום זאת, נצטרך לנקוט בגישה שלמה יותר הרואה את המאפיינים או התכונות הקליניות של כל אדם או מערך הגרסאות המשני הייחודי שלהם."
בנוסף לג'ירירג'אן וסמולן, חברי צוות המחקר מפן סטייט כוללים סטודנטים לתארים מתקדמים מתיו ג'נסן, אנסטסיה טיירישקינה, לוסילה פיצו, ג'יוואן סאן, סרינה נוס, דיפרו בנרג'י וויג'יי קומאר פונראג'ה; שיר הייבין, עוזר פרופסור לסטטיסטיקה; וטכנאי מחקר לורה רוהן ואמילי הובר. בעיתון ניתן למצוא רשימה מלאה של מחברים ושיכותיהם, המייצגים 31 מוסדות מעשר מדינות.
מכוני הבריאות הלאומיים של ארה"ב ומכוני פן סטייט האק של מדעי החיים מימנו את המחקר. הפרויקט קיבל גם מימון מהאוניברסיטאות הקשורות לאוק רידג 'בהסכם עם הספרייה הלאומית לרפואה לניתוח של כל נתוני ארה"ב, ועדת פולברייט סוכנות אורוגוואי-לאומית למחקר וחדשנות, הקרן הלאומית לשוויצרים והמכון הלאומי לחקר הבריאות והמחקר-מחקר-מחקר ביו-רפואי.
