כפי שממיליוני אנשים מכירים ממקור ראשון, תופעת הלוואי הנפוצה ביותר של חיסוני mRNA כמו יריית Covid-19 היא דלקת: כאב, אדמומיות ויום או יומיים של סבל. אבל מה אם ניתן לתכנן מחדש חיסונים ל- mRNA כדי לעקוף את התגובה הזו לחלוטין?
בעיתון חדש ב הטבע הנדסה ביו -רפואיתחוקרים מאוניברסיטת פנסילבניה מראים כי ציוד המבנה של השומנים הניתנים ליישוב, מרכיב מרכזי בננו-חלקיקים בשומנים (LNP) המספקים mRNA, לא רק מפחית דלקת אלא גם מגביר את יעילות החיסון למניעה או טיפול בטווח של מחלות, מ- Covid-19 לסרטן.
שינוי המפתח? הוספת קבוצות פנול, תרכובות כימיות עם תכונות אנטי דלקתיות שנמצאות במפורסם במזונות כמו שמן זית.
על ידי שינוי המתכון למעשה לליפידים אלה, הצלחנו לגרום להם לעבוד טוב יותר עם פחות תופעות לוואי. זה win-win. "
מייקל ג'יי מיטשל, פרופסור חבר בביו -הנדסה (BE) והסופר הבכיר של העיתון
עדכון המתכון
עד כה, השומנים הניתנים ליישוב ב- LNP – אחד מארבעה סוגים של ליפידים ב- LNPs, ולכאורה החשובים ביותר – סונתזו במידה רבה באמצעות תגובות כימיות המשלבות שני רכיבים למולקולה חדשה, בדומה לשני חצאים של סנדוויץ 'המתכנסים.
"מכיוון שתהליכים אלה הצליחו כל כך, לא היה מאמץ רב לחפש אלטרנטיבות", אומר נינקיאנג גונג, לשעבר עמית פוסט-דוקטורט במעבדת מיטשל וסופר ראשוני של העיתון.
במבט לאחור על תולדות הכימיה, הצוות מצא גישה אלטרנטיבית: התגובה של מניץ ', על שם הכימאי הגרמני שגילה אותה לפני יותר ממאה שנה.
במקום שני רכיבים, התגובה של מניץ 'משלבת שלושה מבשרי מבשרים, ומאפשרת מגוון גדול יותר של תוצאות מולקולריות. "הצלחנו ליצור מאות שומנים חדשים", אומר גונג.
בחינת "ספריה" של ליפידים הובילה את הצוות לגלות שהוספת קבוצת פנול – שילוב של מימן וחמצן המחובר לטבעת של מולקולות פחמן – דלקת מופחתת באופן משמעותי.
"זה כמו הרוטב הסודי," אומר גונג. "קבוצת הפנול לא רק מצמצמת את תופעות הלוואי הקשורות ל- LNP, אלא משפרת את יעילותן."
כוחם של פנולים
מחקרים קודמים מצאו כי תרכובות המכילות פנול מפחיתות דלקת על ידי שלילת ההשפעות המזיקות של רדיקלים חופשיים, מולקולות עם אלקטרונים לא מותאמים שיכולים לשבש את הכימיה של הגוף.
יותר מדי רדיקלים חופשיים ומעט מדי נוגדי חמצון גורמים ל"מתח חמצוני ", המשפיל חלבונים, פוגע בחומר גנטי ואף יכול להרוג תאים.
על ידי בדיקת סמנים שונים הקשורים ללחץ חמצוני, החוקרים השוו את ההשפעות הדלקתיות של LNPs שנוסחו באמצעות ליפידים שונים.
"ה- LNP בעל הביצועים הטובים ביותר, שבנינו באמצעות ליפיד שמכיל פנול המכיל פנול, המיוצר על ידי התגובה של מאניץ ', גרם למעשה פחות דלקת", אומרת אמילי האן, סטודנטית לדוקטורט ב- BE וכוחב משותף של העיתון.
פחות דלקת, ביצועים גבוהים יותר
עם סימנים מעודדים אלה של דלקת מופחתת, החוקרים בדקו בהמשך האם השומנים החדשים שיפרו גם את ביצועי החיסון.
על פני ניסויים מרובים, C-A16 LNPs, ששילבו את השומנים האנטי דלקתיים ביותר, ביצעו ביצועים טובים יותר מ- LNPs המשמשים בטכנולוגיות mRNA בשוק.
"הורדת לחץ חמצוני מקלה על LNPs לבצע את עבודתם", אומר דונגיון קים, עמית פוסט-דוקטורט במעבדת מיטשל וסופר ראשוני של העיתון.
C-A16 LNPs לא רק ייצרו השפעות לאורך זמן, אלא גם שיפרו את היעילות של כלי עריכת גנים כמו CRISPR ועוצמת החיסונים לטיפול בסרטן.
נלחם במחלות גנטיות, סרטן וקוביד -19
כדי לבדוק עד כמה השומנים החדשים של C -A16 עבדו במודל של בעלי חיים, החוקרים השתמשו בהם לראשונה כדי להעביר לתאים לגן שגורם לגחליליות לזוהר – ניסוי קלאסי לבדיקת חוזק ההוראות הגנטיות.
הזוהר בעכברים היה בהיר פי 15 בהשוואה ל- LNPs ששימשו ב- ONPATTRO, טיפול שאושר על ידי ה- FDA בעמילואידוזיס טרנסרטין תורשתי (HATTR), מחלת כבד גנטית נדירה.
השומנים ב- C-A16 סייעו גם לעריכת גנים כמו CRISPR לעשות עבודה טובה יותר בתיקון הגן הפגום הגורם ל- HATTR. למעשה, הם הכפילו יותר את יעילות הטיפול במודל עכבר בהשוואה לשיטות המסירה הנוכחיות.
בטיפולי סרטן התוצאות היו בולטות באותה מידה. במודל של בעלי חיים של מלנומה, טיפול בסרטן mRNA שנמסר עם ליפידים C-A16 הצטמצם גידולים פי שלושה ביעילות יותר מאשר אותו טיפול שנמסר עם ה- LNPs המשמשים בחיסונים COVID-19. השומנים החדשים גם העניקו תאי T הלוחמים בסרטן דחיפה, ועוזרים להם לזהות ולהשמיד תאי גידול בצורה יעילה יותר – ועם לחץ פחות חמצוני.
לבסוף, כאשר הצוות השתמש בשומנים C-A16 להכנת חיסונים ל- covid-19 mRNA, התגובה החיסונית במודלים של בעלי חיים הייתה חזקה פי חמש מאשר עם ניסוחים סטנדרטיים.
"על ידי גרימת פחות הפרעה במכונות סלולריות, השומנים החדשים המכילים פנול יכולים לשפר מגוון רחב של יישומי LNP", אומר קים.
כימיה ישנה, גבולות חדשים
מלבד בחינת הפוטנציאל המיידי של השומנים החדשים להפחתת תופעות לוואי בחיסונים ל- mRNA, החוקרים מצפים לבחון כיצד תהליכים כימיים מתעלמים כמו התגובה של מאניץ 'יכולים לפתוח מתכונים חדשים לשיפור LNP.
"ניסינו ליישם תגובה אחת שהתגלה לפני מאה שנה, וגילינו שהיא יכולה לשפר באופן דרסטי טיפולים רפואיים מתקדמים", אומר מיטשל. "מרגש לדמיין מה עוד נותר להתגלה מחדש."
