לפני כמעט 30 שנה, מדענים גילו מחלקה ייחודית של מולקולות אנטי-סרטניות במשפחה של בריוזואנים, קבוצה של חסרי חוליות ימיים המצויים במים טרופיים.
המבנים הכימיים של מולקולות אלו, המורכבות מקשר צפוף ומורכב ביותר של טבעות מחומצנות ואטומי חנקן, משכו את התעניינותם של כימאים אורגניים ברחבי העולם, שמטרתם הייתה ליצור מחדש את המבנים הללו מאפס במעבדה. עם זאת, למרות מאמץ ניכר, זו נותרה משימה חמקמקה. עד עכשיו, כלומר.
צוות של כימאים של ייל, הכותבים בכתב העת Science, הצליחו לסנתז שמונה מהתרכובות לראשונה תוך שימוש בגישה המשלבת אסטרטגיה כימית המצאתית עם הטכנולוגיה העדכנית ביותר בקביעת מבנה מולקולה קטנה.
מולקולות אלו היו אתגר יוצא דופן בתחום הכימיה הסינתטית. מספר קבוצות מחקר ניסו ליצור מחדש את המולקולות הללו במעבדה, אבל המבנים שלהן כל כך צפופים, כל כך מחוברים בצורה מורכבת, עד שזה לא היה אפשרי. קראתי על מאמצים לסנתז את התרכובות הללו מאז שהייתי סטודנט לתואר שני בתחילת שנות ה-2000".
סת' הרזון, הדוקטורט של מילטון האריס '29 פרופסור לכימיה בפקולטה לאמנויות ומדעים של ייל ומחבר מקביל של המחקר החדש
בטבע, המולקולות נמצאות במינים מסוימים של בריוזואה – בעלי חיים קטנים מימיים הניזונים על ידי סינון טרף מהמים באמצעות מחושים זעירים. חוקרים ברחבי העולם רואים בבירוזואים מקור בעל ערך רב לתרופות חדשות, ומולקולות רבות שבודדו מבירוזואים נחקרו כתרופות נוגדות סרטן חדשות. עם זאת, המורכבות של המולקולות מגבילה לעתים קרובות את המשך התפתחותן.
הצוות של הרזון בחן סוג מסוים של בריוזואה שנקרא Securiflustra securifrons.
"עבדנו על מולקולות אלה לפני כעשור, ולמרות שלא הצלחנו ליצור אותן מחדש באותה תקופה, אספנו תובנה לגבי המבנה והתגובתיות הכימית שלהן, מה שהוביל את החשיבה שלנו", אמר הרזון.
הגישה החדשה כללה שלושה מרכיבים אסטרטגיים מרכזיים. ראשית, הרזון וצוותו נמנעו מבניית טבעת הטרוציקלית תגובתית, המכונה אינדול, עד לסיום התהליך. טבעת הטרוציקלית מכילה שני יסודות או יותר – וידוע כי הטבעת הספציפית הזו תגובתית ויוצרת בעיות, אמר הרזון.
שנית, החוקרים השתמשו בשיטות הידועות כפוטוציקליזציות חמצוניות כדי לבנות כמה מהקשרים המרכזיים במולקולות. אחת מהפוטוציקליזציות הללו כללה תגובה של הטרוציקל עם חמצן מולקולרי, שנחקרה לראשונה על ידי הארי וסרמן של ייל בשנות ה-60.
לבסוף, הרזון וצוותו השתמשו בניתוח מיקרו-גביש אלקטרוני (MicroED) כדי לעזור להמחיש את מבנה המולקולות. הרזון אמר כי שיטות קונבנציונליות לקביעת מבנה אינן מספקות בהקשר זה.
התוצאה של הגישה החדשה היא שמונה מולקולות סינתטיות חדשות בעלות פוטנציאל טיפולי – והבטחה לכימיה חדשה נוספת.
"המולקולות האלה פוגעות בדיוק באהבתי לאתגרים סינתטיים מורכבים", אמר הרזון, שהוא גם חבר במרכז לסרטן ייל ומחזיק בתורים משותפים בפרמקולוגיה ורדיולוגיה טיפולית בבית הספר לרפואה של ייל. "על בסיס משקל מולקולרי, הן צנועות ביחס למולקולות אחרות שחקרנו במעבדה שלי. אבל מנקודת התצפית של תגובתיות כימית, הן מציגות כמה מהאתגרים הגדולים ביותר שלקחנו על עצמנו".
המחברים הראשונים של המחקר החדש הם הסטודנטים לתואר שני בכימיה של ייל ברנדון אלכסנדר ונואה בארטפילד. מחברים שותפים הם ואאני גופטה, סטודנט לתואר שני בכימיה של ייל; ברנדון מרקאדו, קריסטלוגרף קרני רנטגן של ייל ומרצה במחלקה לכימיה; ומארק דל קמפו מ-Rigaku Americas Corporation.
הקרן הלאומית למדע סייעה במימון המחקר.
