מדענים ב-Sanford Burnham Prebys, אוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו ומשתפי הפעולה הבינלאומיים שלהם דיווחו שיותר סוגים של תאי ריאה יכולים להידבק ב-SARS-CoV-2 ממה שחשבו בעבר, כולל כאלה ללא קולטנים ויראליים ידועים. צוות המחקר גם דיווח לראשונה כי הריאה מסוגלת לגייס באופן עצמאי תגובה אנטי-ויראלית דלקתית ללא עזרה ממערכת החיסון כאשר היא נחשפת ל-SARS-CoV-2.
עבודה זו מתקדמת במיוחד, מכיוון שמקרים של COVID-19 נמצאים במגמת עלייה בעיר הולדתם של המדענים, סן דייגו, במהלך עלייה בקיץ. במבט מעבר לאזור, יותר ממחצית המדינות במדינה דיווחו על רמות "גבוהות מאוד" או "גבוהות" של זיהום, על פי המרכז לבקרת מחלות ומניעתן.
כותרות הגיעו והלכו, אבל SARS-CoV-2 ו-COVID-19 מעולם לא עזבו. וגם לא המדענים שחוקרים את זה".
אוון סניידר, MD, PhD, מנהל המרכז לתאי גזע ורפואה רגנרטיבית ופרופסור בתוכנית לגנטיקה אנושית ב-Sanford Burnham Prebys
"בעוד שאנשים רבים חווים תסמינים קלים או מתונים, COVID-19 עדיין הורג", מוסיפה סנדרה לייבל, MD, MSc, נאונטולוגית בבית החולים לילדים של ראדי בסן דייגו ופרופסור חבר לרפואת ילדים בבית הספר לרפואה של UC San Diego. "הנגיף הזה כאן כדי להישאר, ואנחנו צריכים ללמוד כל מה שאנחנו יכולים על זה כדי שנוכל לשפר את הטיפול והמניעה".
לייבל, סניידר ומשתפי הפעולה שלהם דיווחו על התגליות החדשות שלהם על SARS-CoV-2 ו-COVID-19 במאמר שפורסם ב-19 ביולי 2024, ב- PNAS. המדענים השתמשו בטכניקה כדי להפוך תאים שנלקחו ממטופלים לתאים הדומים לתאי גזע. לאחר מכן ניתן להפוך את התאים הדומים לעובריים אלה, הידועים כ-induced pluripotent stam cells (iPSCs), לסוגים אחרים של תאים אנושיים. הצוות גרם להם להתפתח לקבוצה של סוגי תאי ריאה שונים בתבנית המחקה את הריאה האנושית בקנה מידה קטן יותר.
"ברוב המודלים לחקר זיהומים בדרכי הנשימה, אתה לא יכול לבודד תגובה תאית ספציפית מכיוון שכל תאי המערכת החיסונית ממהרים פנימה כדי לעזור להתמודד עם הפולשים", מציין סניידר.
"בשימוש באורגנואידים הריאות שלנו או 'מיני ריאות', יתרון נוסף הוא שאנחנו יכולים לבחור את מין התאים כך שאנחנו לא רק חוקרים רקמת ריאה דומיננטית גברית או נשית," מוסיף לייבל. "זה חשוב, מכיוון שאנו יודעים שהריאה מגיבה אחרת במהלך מחלה אם אתה נקבה או זכר." בנוסף, הצוות יכול ליצור iPSCs מחולים של קבוצות גזעיות ואתניות שונות כדי לנסות להבין את הפער הידוע במחלה זו ובמחלות אחרות – הן מבחינת רגישות לזיהום, חומרת ההשלכות והן בהיענות לתרופות שונות.
המדענים הבחינו ש-SARS-CoV-2 הצליח להדביק בצורה חריפה סוגי תאים רבים שלא תוארו בעבר במיני הריאות. זה היה נכון בעת בדיקת זנים שונים של SARS-CoV-2, אם כי היה ברור שזנים מסוימים יעילים יותר בהדבקת סוגי תאים ספציפיים.
"אנשים נהגו לומר ש-SARS-CoV-2 מדביק רק תאים בקולטנים מסוימים, במיוחד אלו עם הקולטן ACE2 הידוע באינטראקציה עם חלבון הספייק SARS-CoV-2 הידוע לשמצה", אומר סניידר. "הדגמנו שכאשר נקודת כניסה ישירה לא הייתה זמינה, הנגיף פשוט חובט דרך קרום התא במקום זאת."
"כשגרסת הדלתא יצרה תסמינים חמורים יותר, והווריאציה של Omicron היא פחות קטלנית אבל יותר מדבקת, שיערנו שדלתא עשויה להעדיף את התאים המכתשיים עמוק יותר בריאות, בעוד שאומיקרון נדבק יותר לדרכי הנשימה העליונות", מוסיף לייבל. "בעוד שכל הזנים היו מסוגלים להדביק סוגים רבים של תאי ריאה, ראינו העדפה ברורה לזנים אלה, כפי שצפוי." למעשה, ככל שהזנים השתנו עם הזמן, המדענים יכלו לראות מה דווח בחולים כאשר אופי המגיפה השתנה. זנים מוקדמים יותר כמו דלתא גרמו לדלקות ריאות קטלניות יותר מכיוון שהשפיעו על תאי ריאות תחתונים. זנים מאוחרים יותר כמו Omicron השפיעו על יותר תאי ריאה עליונים והובילו לכך שרופאים ראו פחות דלקות ריאות ויותר בעיות בדרכי הנשימה וכאבי גרון. אז, מערכת הריאות המיני עשויה לעזור לצוות לחזות את תוצאות המטופל.
בנוסף להדגמה כיצד הנגיף מדביק תאים שנחשבו בעבר בטוחים, המדענים מצאו גם דרך לחסום את תמרון האגף הבלתי צפוי של הנגיף. הצוות הראה כי apilimod – תרופה הנחקרת כעת לטיפול פוטנציאלי בסרטן, ALS, דמנציה וזיהומים ויראליים שונים – חסמה ביעילות את הכניסה של SARS-CoV-2 בדלת האחורית לתאים חסרי נקודות כניסה מסורתיות.
"הנתונים שלנו מצביעים על כך שאפילימוד יכול להיות טיפול נלווה שניתן בשלב מוקדם כדי להאט את הזיהום ולהגביר את היעילות של תרופות אחרות ואת התגובה החיסונית המולדת", אומר סניידר.
בתוצאה מפתיעה נוספת, לייבל, סניידר והצוות גילו שלריאות המיני יש מערכת "תגובה ראשונה" פנימית משלהן בתגובה לחישת SARS-CoV-2. למרות שלריאות המיני אין כל קשר למערכת חיסונית, מחקר זה מראה שתאי ריאה יכולים ליזום רבים מאותם שינויים ביולוגיים ושינויי איתות תאים בתגובה לאיום ויראלי הנצפה כאשר מערכת החיסון קיימת.
"מצאנו שתאי ריאה מסוגלים להגיב באופן אוטונומי לזיהום באופן מיידי תוך שהם גם קוראים לחיזוקים ממערכת החיסון", מוסיף סניידר.
"הראינו שלא רק תאי החיסון הופכים להפעלת יתר ומפרישים יותר מדי מהציטוקינים הפרו-דלקתיים שתורמים למקרים חמורים של COVID-19", אומר לייבל. "גם תאי הריאה עושים את זה".
המדענים למדו שמערכת התגובה האנטי-ויראלית המובנית הזו בריאות המיני תוכננה על ידי מקור לא סביר: אחד מארבעת החלבונים שמתערבבים עם שומנים ויוצרים חומר סבון בשקי האוויר של הריאות שעוזר לשמור אותם פתוחים בזמן שאנו נושמים. חומר דמוי חומר ניקוי זה נקרא פעיל שטח, ומרכיב החלבון פעיל השטח חלבון B (SP-B) התברר כשחקן החשוב ביותר בניסיונות המיני ריאות להדוף את SARS-CoV-2. שום מחקר קודם לא העלה ש-SP-B מילאה תפקידי איתות סלולריים כלשהם.
"כשבדקנו ריאות מיני שהונדסו גנטית כדי לא לבטא SP-B, ראינו פי שלושה ממספר התאים הנגועים ב-SARS-CoV-2", אומר לייבל. "כאשר עקבנו אחר כך על ידי טיפול ב-SP-B המיני המהונדסות הללו באופן דומה לאופן שבו מטופלים בפגים עם מחסור בחומרים פעילי שטח, שמנו לב להפחתה בזיהום הנגיפי".
"ממצאים אלה מראים לא רק אחד אלא שני יישומים פוטנציאליים של תרופה חדשנית עם שימוש קליני אפשרי של פעיל שטח מוקדם במקרי COVID-19", מוסיף סניידר. "זה חשוב, מכיוון שיש לנו רק שתי תרופות אנטי-ויראליות מוכחות ב-Paxlovid ו-remdesivir."
הצוות מתכנן לעקוב אחר ממצאים אלה במחקרים כדי לקבוע בדיוק כיצד חומר פעיל שטח כל כך יעיל בהגנה על תאים מפני פלישה ויראלית. כמו כן, הם בודקים אם בדיקה מהירה ל-SP-B כמו גם ציטוקינים פרו-דלקתיים אופייניים מסוימים עשויים לעזור לקבוע במהירות אילו אנשים נמצאים בסיכון גבוה יותר לצורות חמורות יותר של COVID-19.
לייבל מוסיף, "זה יעזור לאנשים לקבל החלטות מושכלות יותר לגבי נסיעות והשתתפות באירועים ציבוריים במהלך עליות של COVID-19, וזה גם יעזור לרופאים להתאים טיפולים לאלה בסיכון מוגבר למחלה חמורה."
