טיפול ניסיוני הופך את השיתוק אצל ילד עם מחלת מיטוכונדריה נדירה

הערך של תגלית ביוכימית שפורסמה לאחרונה ניתן לראות במקרה של ילד בן 8. באוגוסט 2023 הוא הצליח לשחק בספורט טיפוסי, אך עד נובמבר הוא היה זקוק לכיסא גלגלים בגלל מחלה נדירה שגרמה להחמיר שיתוק. כחלק ממחקר חדש, נוירולוגים ב- NYU Langone Health טיפלו בילד בתרכובת ניסיונית שהפכו חלקית את שקיעתו המהירה. חודשיים לאחר תחילת הטיפול, הוא הצליח ללכת שוב למרחקים ארוכים ואפילו לרוץ.

פורסם ברשת 9 ביולי בכתב העת טֶבַעהיצירה סובבת סביב מיטוכונדריה, תחנות כוחם של תאים אנושיים, שבהם "נשרפים סוכרים ושומנים" כדי לייצר אנרגיה. ייצור אנרגיה זה דורש קואנזים Q10 (COQ10), המיוצר על ידי תאים אנושיים. הילד המתואר בעיתון נולד עם מצב שעלול להיות קטלני שנקרא מחסור ב- HPDL, המעכב את בניית COQ10, אחת מכמה מחלות מיטוכונדריות המשפיעות על אלפים לאומית ומגיעים עם שיתוק, קשיחות גפיים ועייפות.

הטיפול הניסיוני של הילד התאפשר בחלקו על ידי ממצאים ממחקר משנת 2021 בראשותו של רוברט בנח, דוקטורט, שהיה עמית פוסט -דוקטורט באותה תקופה במעבדה של מייקל א. פקולד, ד"ר דוקטורט, פרופסור למחלקה לאונקולוגיה של קרינה בבית הספר לרפואה של ניו יורק גרוסמן ומרכז סרטן פרלמוטר. המערכת המשולבת העמוקה של NYU Langone אפשרה לחוקרים להמיר את עבודת המעבדה שלהם לטיפול ניסיוני יעיל.

עבודתו המקורית של ד"ר בנח חשפה כי בניין COQ10 במיטוכונדריה מתחיל כאשר HPDL (האנזים הידרוקסיפנילפירובט, דמוי דיוקסיגנז) הופך תרכובת הנקראת 4-הידרוקסימנדלט (4-HMA) לאחר שנקרא 4-hydroxybenzoate (4-HB). לאחר מכן תאים משתמשים ב- 4-HB כדי לבנות חלק מ- COQ10 הנחוץ לייצור אנרגיה.

בהתבסס על תגלית זו, מעבדת Pacold הצליחה להראות כי ניתן להשתמש ב- 4-HMA או 4-Hb כדי לשחזר את סינתזת COQ10 ולנזק מוחי הקשור לעכברים שהונדסו לחסר HPDL. בהובלתו של גואנגבין שי, עוזר מחקר בכיר במעבדה, החוקרים מצאו כי הוספת 4-HMA או 4-HB למים של בעלי חיים אלה אפשרה ליותר מ- 90 אחוז מהם להתקרב כרגיל ולחיות לבגרות, במקום להיות משותקים וגוססים.

כאשר פנו לחוקרים על ידי הוריו של הילד המפוצץ במהירות עם מחסור ב- HPDL, הם חלקו את עדויותיהם עם NYU Langone Neurologics Claire Miller, MD, PhD ו- Giulietta M. Riboldi, MD, PhD. לאחר מכן עבדו שני הקלינאים עם צוות מומחים כדי להבטיח אישור ממשלתי לטיפול בילד עם 4-HB. הטיפול הביא תוצאות מדהימות בפחות מחודשיים: הוא התנגד באופן חלקי לספסטיות המחמירה של הילד, שילוב של קשיחות ושיתוק.

"למיטב ידיעתנו, זו ההפגנה הראשונה כי ניתן לייצב או לשפר את הסימפטומים הנוירולוגיים של מחסור ראשוני ב- COQ10 על ידי אספקת לא COQ10 עצמה, אלא במקום זאת המקדימים הקטנים יותר והמעובדים יותר, בהם התאים משתמשים אז כדי לבנות יותר מהקנזים"אמר ד"ר פקולד, מחבר הבכיר של המחקר החדש ב טֶבַעו

מעבר למחלות נדירות, אספקה ​​סלולרית של COQ10 ידועה כמי שנפילה ככל שאנשים מפתחים מחלות לב, סוכרת ומחלת אלצהיימר, ובכולנו ככל שאנו מתבגרים. מסיבות אלה, הענף המספק COQ10 כתוסף תזונה צפוי לייצג שוק מיליארד דולר תוך עשור. הבעיה, אומרים מחברי המחקר הנוכחיים, היא שאפילו במינונים גבוהים, פחות מחמישה אחוזים מ- COQ10 שנבלע הופכים אותו לגוף בגלל מבנהו וגודלו. זה עשוי להסביר מדוע COQ10 לא הצליח להפוך את התסמינים הנוירולוגיים של ליקויים ב- HPDL/COQ10, אומרים החוקרים.

חלון התאוששות

לצורך המחקר הנוכחי, מעבדת Pacold רכשה עכברים מהונדסים כדי חסרי תפקוד HPDL, שידוע כי היו במהירות משותקים. הצוות גם מצא כי לעכברים אלה היו מיטוכונדריה קטנה יותר מהרגיל, כמו גם קטנים קטנים יותר ותאי פורקין לא מתפקדים, שניהם שולטים בתנועה. טיפול בהחלפה ב- 4-HMA הפך חלקית את חריגות על ידי עידוד בניית גרסת העכבר של COQ10.

ואז, בשנת 2023, עם תוצאות העכבר ביד, פגש ד"ר פקולד את ההורים, ששניהם סבלו ממוטציות גנטיות שחבלו בתפקוד HPDL וגרמו לשניים מילדיהם למות בינקותם. ילדם הנוסף שגשג במשך שמונה שנים אך לאחרונה דחה.

צוות שהורכב במהירות לכלול את ד"ר מילר וד"ר ריבולי, חברי משרד המדע והמחקר של ניו יורק לנגון, ענייני רגולציה, הזדמנויות טכנולוגיות ומיזמים, משרד היועץ הכללי, ואת ניגודי היחידה לניהול האינטרסים (CIMU), וזכה לאישור NYU Langone תחת מדיניותו לבדיקת קלינית 4-HB. הצוות הבא קיבל אישור ממינהל התרופות הפדרלי האמריקני לטיפול הניסיוני של הילד, בתהליך שנקרא Access Exported. זה מאפשר לרופאים המטפלים בחולה עם מחלה מסכנת חיים להשתמש בטיפול ניסיוני כאשר אין אפשרויות אחרות. עם אישור לאחר מכן של מועצת הביקורת המוסדית של ניו יורק לנגון, הטיפול של המטופל החל בדצמבר 2023.

המטופל מטופל מדי יום עם התרכובת הניסוי המומסה במים, והחולה ראה שיפור באיזון וסיבולת במהלך השבועות שלאחר מכן. חודשיים לאחר תחילת המשפט, רגע לפני שהמטופל יצא מניו לנגון כדי להמשיך אותו בבית, הילד הלך לטיול של מטר וחצי עם משפחתו בסנטרל פארק. עם זאת, ההתאוששות הייתה חלקית, כאשר נותרו כמה בעיות ספסטיות והליכה.

גילוי הטיפול הניסיוני היה סרנדיפיטי, התרחש בזמן שמעבדת Pacold חוקרת את הפוטנציאל נגד סרטן של מיקוד לייצור COQ10. במהלך מבחן זה, הצוות גילה במקרה כי מבשרי COQ10 גרמו להתאוששות מתהליכים ניווניים באחד ממודלים של בעלי החיים שלו. זה בסופו של דבר הוביל למאמץ ברחבי ניו יורק לנגון לתכנן את הטיפול של הילד.

יתר על כן, ילדים עם ליקויי HPDL ידועים כמי שיש להם מגוון של חומרת מחלה, תלוי בגרסאות הספציפיות שלהם לגנים משתנים מפתח, החל ללא תפקוד (קטלני) לרמות של תפקוד חלקי. צוותי הקליניקה והמחקר מתארים כי הילד המטופל עדיין היה בעל תפקוד HPDL ולכן הצליח להתפתח כרגיל עד לשלב מסוים. נתוני העכבר של הצוות מראים כי קיים חלון זמן בפיתוח עצבי שבמהלכו ההשפעות של מחסור ב- HPDL יהיו הפיכות ביותר עם טיפול מבשר COQ10, ואחריו הטיפול לא ישפיע מעט. זיהוי חלון זה, יחד עם המינון היעיל ביותר, במחקרים גדולים יותר יהיה מוקד סבב המחקר הבא.

NYU Langone הוא הבעלים של הקניין הרוחני שפותח במעבדת Pacold ומכסה את הטיפול המתואר לעיל, אותו NYU Langone וד"ר פקולד מבקשים לרישיון לשותף לפיתוח ביניים COQ10. באפריל השנה קיבל ד"ר פקולד את פרס "המוח" של קרן פרשינג כיכר, שהגיע עם 750,000 דולר לתמיכה בעבודה זו.

יחד עם ד"ר באנה, ד"ר פקולד, שי, ד"ר מילר וד"ר ריבולי, מחברי המחקר של ניו יורק לנגון כללו את סוטה קונו, קוונטין שפייליה, זקסואן וואנג ודרו ג'ונס מהמחלקה לאונקולוגיה קרינה; מייגן קורן וויאט טראן מהמחלקה לביוכימיה ופרמקולוגיה מולקולרית; ליה פיקארו במעבדת המטבולומיקה; Begoña Gamallo-Lana ואדם מאר מהמעבדה ההתנהגותית המכרסמת; Matija Snuderl במחלקה לפתולוגיה, וסומין סי סונג, PhD, במעבדת היונים.

ד"ר באנה היה פוסט -דוק במעבדות של ד"ר פקולד ואלק קימלמן, ד"ר דוקטורט, מנהל המרכז לסרטן פרלמוטר, לפני שהצטרף לפקולטה כפרופסור עוזר במחלקה לביוכימיה ופרמקולוגיה מולקולרית. ד"ר קימלמן נבחר לאחרונה לתפקיד דיקן בית הספר לרפואה של ניו יורק גרוסמן ומנכ"ל NYU Langone Health.

ד"ר קימלמן אמר כי "פריצות דרך מחקריות מראות את ההשפעה האמיתית שלהם כאשר הם משנים את חיי המשפחה". "הודות לצוות יוצא דופן שעבד במערכת המשולבת שלנו, הצלחנו להשיג בבטחה וביעילות את הטיפול הזה מספסל במעבדה לחולה הזקוק."

מחברים במוסדות אחרים היו אלחנדרו ריי היפוליטו, טאו לין ורועי סיליטו במחלקות לפתולוגיה ואימונולוגיה במכללת ביילור לרפואה ובמכון המחקר הנוירולוגי של ג'אן ודן דאנקן בבית החולים לילדים בטקסס; כמו גם סלסאביאל אל נגר ואלכסנדרה ג'וינר בתוכנית הביולוגיה ההתפתחותית במרכז הסרטן Sloan Kettering.

המחקר נתמך על ידי מכונים לאומיים לבריאות מענקים NIGMS R35 MIRA 1R35GM147119 ו- NCI R37CA289040, מרכז סרטן פרלמטר מענק P30CA016087, פרס חדש של דימון רוניון-רכאף, פרס פורץ פריי, מעניקה מלטה, MRG, MRG-HUND, MRG-HINTAN, MRGANOMA FOUNDAROUSTH ONDERA, MRGA, MRGA, MRGA, PREDATHORAUSTROUGH PRADROUGH PRADROUGH PRADROUGH PRADROUGH PRADROUGH PRADROUGH, PRADROUGH PRADROUGH, פרס החוקרים 668365, ופרס מחקרי המחקר האמריקני לחקר הסרטן RSG-21-115-01 מ"מ. מימון נוסף הגיע מפרס המדען בקריירה של הארי ג'יי לויד, פרס, פרס מדען הקריירה של אירמה ט. הירשל, קרן דאגה לובשת כעת סרטן, ומניו הזדמנויות ומיזמים בטכנולוגיית בריאות של ניו יורק לנגון.

החלק הקליני של המחקר נתמך על ידי מענק NYU CTSA (כולל UL1 TR001445, KL2 TR001446 ו- TL1 TR001447) ועל ידי מימון הניתן באמצעות פרס סרטן סוהן של פרשינג מקרן כיכר פרשינג.

ד"ר פקולד, ד"ר בנח, שי וספיליר הם ממציאים משותפים על פטנטים הקשורים לשימוש ב- 4-HMA, 4-HB ואנלוגים באבחון וטיפול במחלות עצביות ואחרות שהוקצו לאוניברסיטת ניו יורק. הטיפול נערך ופיקח על ידי מילר וריבלי בתוכנית ניהול ניגוד-ענפים מוסדית שהושמה על ידי NYU Langone Health בהתאם למדיניותו. Pacold התייעץ בפרוטוקול הקליני, ואילו ד"ר מילר וד"ר ריבולי הנחו את מהלך הטיפול בהתאם לתוכנית.