במחקרים פרה-קליניים, חוקרים מ-Sylvester Comprehensive Cancer Center, חלק מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת מיאמי מילר, בדקו טיפול משולב חדש לסרטן שד עמיד להורמונים, קולטן אסטרוגן (ER+) והצליחו לכווץ גידולים, להפחית את מספר תאי הגזע הסרטניים ולתכנת מחדש את הסביבה החיסונית של גידול הסרטן כך שתהיה פחות תומכת בגידול הסרטן.
הממצאים אומתו לא רק במחקרים פרה-קליניים אלא גם בשתלים שמקורם במטופל, והם מתפרסמים בגיליון 5 בנובמבר 2025 של מדע רפואה מתרגמת.
טיפול אנדוקריני כבר מזמן מהווה אבן יסוד לטיפול בסרטן שד חיובי לקולטנים לאסטרוגן (ER+), אך מספר לא מבוטל מהחולות מפתחות בסופו של דבר עמידות לתרופות כמו טמוקסיפן ופולווסטרנט, מה שמוביל לתוצאות גרועות יותר ואפשרויות טיפול מוגבלות.
המחקר החדש שופך אור על מדוע מתרחשת עמידות זו – וכיצד ניתן להתגבר עליה על ידי התמקדות ב"שומרי הראש" התאיים בתאי סרטן השד.
כדי להבין טוב יותר את מנגנון העמידות, צוות המחקר התמקד במיקרו-סביבה של הגידול ויצר שני מודלים פרה-קליניים עמידים לטיפול אנדוקריני של ER+.
ניתן להתייחס למיקרו-סביבת הגידול כ"שכונה" המקיפה גידול, מלאה בתאים שונים שיכולים לעזור או לעכב את צמיחת הסרטן. בתוך סביבה זו, מקרופאגים הקשורים לגידולים (TAMs) – סוג של תאים חיסוניים – ממלאים תפקיד מרכזי, והחוקרים גילו שתת-סוג ספציפי של TAMs, המסומן על ידי חלבונים הנקראים CD163 ו-PD-L1, נמצאים בשכיחות רבה יותר בחולים שהגידולים שלהם מתנגדים לטיפול בטמוקסיפן. PD-L1 הוא חלבון המסייע לתאי סרטן להסתתר ממערכת החיסון. תרופות שחוסמות את PD-L1, הידועות כמעכבי נקודת ביקורת חיסונית, כבר חוללו מהפכה בטיפול בכמה סוגי סרטן.
מקרופאגים אלה פועלים כמו שומרי ראש של התאים הסרטניים, ועוזרים להם לשרוד את הטיפול. על ידי הבנה כיצד הם מובאים למיקרו-סביבת הגידול וכיצד הם פועלים, אנו יכולים להתחיל לחשוב על דרכים חדשות לשבש את מערכת התמיכה שלהם".
רומלה צ'קרבארטי, Ph.D., מחברת המחקר הבכירה ומנהלת שותפה של קבוצת המחקר לסרטן השד הכירורגי של סילבסטר
צוות המחקר גילה ש-PD-L1+ TAMs אלה מגויסים לגידול על ידי מולקולת איתות בשם DLL1, המיוצרת על ידי התאים הסרטניים עצמם. DLL1 פועל כמו מגדלור, שואב מקרופאגים דרך מסלול התלוי ב-CCR3/CCL7. ברגע שהם נמצאים בגידול, מקרופאגים אלו עוזרים לשמור על תאי גזע סרטניים שיכולים לחדש את הגידול וקשה לשמצה להרוג אותם בטיפולים סטנדרטיים. מקרופאגים מדכא חיסון אלו מובילים גם לתשישות של תאי CD8-T, אשר הורגים את תאי הגידול.
הן במחקרים פרה-קליניים והן בדגימות גידולים שמקורן במטופל, רמות גבוהות יותר של DLL1 ו-PD-L1+ TAMs היו קשורות חזק לעמידות נגד טמוקסיפן ו-fulvestrant, טיפול אנדוקריני נפוץ נוסף. יש לציין כי לחולים עם מספר גבוה יותר של תאים אלו בגידולים שלהם שיעורי הישרדות גרועים יותר.
כדי להתמודד עם אתגר זה, הצוות ערך מחקרים פרה-קליניים לבדיקת טיפול משולב חדש. על ידי שימוש בנוגדנים החוסמים DLL1 ו-PD-L1, לצד טמוקסיפן במינון נמוך, הם הצליחו לכווץ גידולים, להפחית את מספר תאי הגזע הסרטניים ולתכנת מחדש את הסביבה החיסונית כך שתהיה פחות תומכת בצמיחת סרטן.
"גישת הטיפול המשולש הזו יכולה להיות משנה משחק עבור חולים שסרטןיהם אינם מגיבים עוד לטיפולי הורמונים סטנדרטיים", אמר צ'קרבארטי, שהוא גם פרופסור חבר לכירורגיה בבית הספר מילר. "מדובר בפגיעה בסרטן מכמה זוויות בו זמנית."
החוקרים מכירים בכך שנדרשת עבודה נוספת לפני שניתן יהיה לתרגם גישה זו לטיפול בחולים על ידי מודלים מורחבים של in vivo וניסויים קליניים פיילוט. "המודלים שלנו חזקים, אבל גידולים אנושיים מורכבים אפילו יותר", ציין ד"ר צ'קרבארטי. "אנחנו אופטימיים, אבל זהירים".
הבנת משחק הגומלין בין תאים סרטניים והמיקרו-סביבה שלהם חיונית לפיתוח טיפולי הדור הבא. מחקר זה מדגיש את החשיבות של הסתכלות מעבר לגידול עצמו והתחשבות ב"מערכת האקולוגית" התומכת בו. זוהי תזכורת לכך שסרטן אינו רק מחלה של תאים סוררים, אלא של קהילות סלולריות מורכבות, אמר צ'קרבארטי.
"כל פריצת דרך מקרבת אותנו לעתיד שבו סרטן השד לא רק ניתן לטיפול, אלא באמת ניתן לניהול עבור כל חולה", אמרה. "אנו מחויבים להפוך את העתיד הזה למציאות בשנים הקרובות".
