חוקרים חושפים כיצד מעכבי מחסום חיסוני משבשים את הרגולציה החיסונית ברובדים טרשתיים, מגבירים את הסיכון להתקפי לב ושבץ, עם השפעות המושפעות מסוכרת וטיפולים להורדת שומנים בדם
במחקר שפורסם לאחרונה ב מחקר קרדיווסקולרי בטבעצוות בראשות חוקרים מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ניו יורק גרוסמן חקר את תפקידן של מולקולות נקודת ביקורת חיסונית בטרשת עורקים אנושית.
הם חקרו כיצד מצבים קרדיו-מטבוליים כגון סוכרת וטיפולים להורדת שומנים בדם משפיעים על אינטראקציות חיסוניות בפלאקים בעורקים. על ידי מיפוי ביטוי נקודת ביקורת חיסונית, מטרת המחקר הייתה להבין סיכונים קרדיווסקולריים פוטנציאליים הקשורים לטיפולים מעכבי נקודת ביקורת חיסונית המשמשים בטיפול בסרטן.
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי, החוקרים השתמשו ברצף של חומצה ריבו-נוקלאית (RNA) חד-תאית (scRNA-seq) כדי לנתח ביטוי של נקודת ביקורת חיסונית בפלאקים טרשת עורקים אנושיים. הם בדקו פלאק של 22 מטופלים שעברו כריתת אנדרטרקטומיה ורקמות עורקים כליליים כדי להשוות עיבוי אינטימי טרשת עורק וסתגלני (בקרות בריאות). הם זיהו למעלה מ-69,000 תאי חיסון על פני תשעה תת-סוגים עיקריים ו-69 תתי-סוגים באמצעות scRNA-seq, תוך התוויית נוף חיסוני מפורט.
בנוסף, מיפוי אינטראקציה מתקדם של ליגנד-קולטן בוצע גם כדי לחקור תקשורת תאים בתיווך נקודת ביקורת חיסונית, תוך התמקדות במולקולות כגון CTLA4, PD-1, LAG3 ואחרות הממוקדות על ידי מעכבי מחסום חיסוני מחקריים שאושרו על ידי ה-Food and Drug מינהל (FDA).
תאים דנדריטים המבטאים CC Chemokine Receptor 7 (CCR7+) וחלבון פאסין אקטין צרור 1 (FSCN1+) קיבלו תשומת לב ספציפית בשל חתימות התעתיק הייחודיות שלהם ותפקידם כמרכז איתות בפלאקים טרשתיים.
המחקר גם העריך את ההשפעות של גורמים קרדיומטבוליים על ידי הערכת ביטוי גנים של נקודת ביקורת חיסונית בפלאקים של חולים עם וללא סוכרת ואלה שטופלו בטיפולים להורדת שומנים בדם.
בנוסף, התערבויות משנות שומנים בעכברים שימשו כדי להבין את תפקידו של כולסטרול בדינמיקה של נקודות ביקורת חיסוניות. Ex vivo ניסויים עם תאי כלי דם אנושיים ותאים חד-גרעיניים בדם היקפי נערכו גם כדי לבדוק את ההשפעות של טיפולים אנטי-PD-1 ואנטי-CTLA4.
יתרה מכך, המחקר כלל גם ניתוח נתונים אשר שילבו טכניקות מיפוי מרחביות ואימונופלואורסצנטי מרובה כדי לאמת את הממצאים. אינטראקציות חיסוניות נבדקו באמצעות פילוח תאים מבוסס בינה מלאכותית ופתולוגיה דיגיטלית. ניתוח נתיבים לזיהוי רשתות ויסות חיסוניות והשפעת ביטוי נקודת ביקורת חיסונית על דלקת פלאק בוצעו גם כדי לתמוך בממצאי הניסוי.
תוצאות
הממצאים דיווחו שמולקולות המחסום החיסוניות מתבטאות רבות בפלאקים טרשת עורקים אנושיים ומשפיעות על אינטראקציות של תאי חיסון ודלקת. המחקר זיהה תאים דנדריטיים CCR7+FSCN1+ כמרכז רגולטורי קריטי, המתווך עד 15 אינטראקציות מעכבות וקו-סטימולטוריות, במיוחד אלו המערבות תאי T. תאים אלה הפגינו ביטוי מוגבר של ליגנד מות תאי מתוכנת 1 (PD-L1) וליגנד CTLA4, מה שהצביע על תפקידם בדלקת פלאק.
יתר על כן, נקודות ביקורת חיסוניות כגון PD-1, LAG3 ו-CTLA4 באו לידי ביטוי בעיקר בתאי T, עם ביטוי דיפרנציאלי על פני תת-קבוצות. לדוגמה, PD-1 היה דומיננטי בתאי T זיכרון אפקטורים, בעוד ש-CTLA4 הועשר בתאי T מווסתים. דפוסים אלה הציעו תפקידי אפנון חיסוני ברורים בסביבת הפלאק.
נמצא כי גורמים קרדיומטבוליים משפיעים באופן משמעותי על ביטוי המחסום החיסוני. בפלאקים של חולים עם סוכרת מסוג 2, תאים דנדריטיים CCR7+FSCN1+ הופחתו, ואינטראקציות הכוללות PD-1 ו-PD-L1 ו-CTLA4 והליגנד CD86 הוגדרו.
יתר על כן, טיפולים להורדת שומנים בדם בעכברים שינו גם את פרופילי המחסום החיסוני, והפחיתו אינטראקציות דלקתיות תוך הגברת הוויסות של מולקולות הגנה כמו גלקטין-3.
יתר על כן, ה ex vivo ניסויים גילו שחסימת PD-1 או CTLA4 עוררה מחדש את תאי T בפלאקים, והגדילה את ההפעלה והיכולת הדלקתית שלהם. תאי T שטופלו הראו ביטוי מוגבר של סמנים הקשורים לציטוטוקסיות ותגובות פרו-דלקתיות. ממצאים אלו הוכיחו כי מעכבי נקודת ביקורת חיסונית עשויים להגביר בטעות תגובות חיסוניות אתרוגניות.
מסקנות
בסך הכל, המחקר חשף את התפקיד המורכב של נקודות ביקורת חיסוניות בטרשת עורקים, אשר מעוצבת עוד יותר על ידי גורמים קרדיומטבוליים וטיפולים משנים את מערכת החיסון.
הממצאים הדגישו גם את תפקידם של תאים דנדריטים CCR7+FSCN1+ כמווסתים מרכזיים של אינטראקציות חיסוניות בתוך פלאקים והראו כי מעכבי נקודת ביקורת חיסונית מחמירים את הדלקת.
תוצאות אלו סיפקו תובנות קריטיות להפחתת סיכונים קרדיווסקולריים בחולי סרטן העוברים טיפול מעכבי נקודת ביקורת חיסונית והציעו בסיס לתכנון אסטרטגיות טיפוליות בטוחות יותר.
