במחקר שפורסם לאחרונה ב תקשורת טבעחוקרים חקרו את תפקידו של ארומטאז בסיכון המוגבר להפרעת הספקטרום האוטיסטי (ASD) שנצפה בזכרים שנחשפו לפני הלידה לביספנול A (BPA).
לִלמוֹד: הפרעת הספקטרום האוטיסטי הגברי קשורה לשיבוש ארומטאז מוחי על ידי BPA טרום לידתי בחקירות מולטי-מודאליות ו-10-HDA משפר את הפנוטיפ הקשור של העכבר. קרדיט תמונה: איוון מארק / Shutterstock.com
אוטיזם ומוח העובר הגברי
ASD היא הפרעה נוירו-התפתחותית הגורמת לעיתים קרובות להתנהגויות מגבילות וחוזרות על עצמן, כמו גם לליקויים חברתיים המשפיעים על אינטראקציות חברתיות ותקשורת. במדינות המערב, השכיחות של אוטיזם היא כ-2%; עם זאת, מחקרים עדכניים מצביעים על כך ששיעורי היארעות ASD הולכים וגדלים. אוטיזם קשור להטיה מינית, שכן כ-80% מהאנשים המושפעים הם גברים, ובכך מרמז על גורמים נוירו-התפתחותיים ספציפיים למין.
ארומטאז הוא אנזים המקודד על ידי ה CYP19A1 גן שמתבטא ומווסת במוח. ארומטאז הופך אנדרוגנים לאסטרוגנים ונמצא ברמות גבוהות באמיגדלה של זכרים במהלך התפתחות העובר.
כימיקלים המשבשים את האנדוקרינית כמו BPA יכולים לשבש את תפקוד ארומטאז. מוחות עוברים זכריים מציגים ביטוי ארומטאז גבוה יותר באמיגדלה; לכן, חשיפה טרום לידתית ל-BPA עלולה להשפיע על ההתפתחות הנוירוטית הגברית.
מספר מחקרים דיווחו על קשר בין חשיפה אימהית לרמות גבוהות של BPA לבין בעיות נוירו-התפתחותיות ספציפיות למין אצל הילד. מחקרי מודל Murine דיווחו גם על חוסר ויסות של ביטוי גנים בהיפוקמפוס של גברים ועל הפרעות קוגניטיביות ונוירונאליות הקשורות לחשיפה טרום לידתית ל-BPA.
ניתוחים שלאחר המוות של גברים עם אוטיזם הבחינו ברמות נמוכות יותר של פעילות ארומטאז מאשר במוחם של בקרות בריאות תואמות גיל. נצפתה גם ירידה של 38% בביטוי CYP19A1 בקליפת המוח הקדם-מצחית של גברים עם אוטיזם.
לגבי המחקר
שְׁנֵיהֶם בַּמַבחֵנָה ו in vivo ניסויים נערכו כדי לקבוע את ההשפעות של חשיפת BPA על פעילות ארומטאז. In vivo ניסויים כללו חשיפת עכברים בהריון ל-50 מיקרוגרם/ק"ג/יום VPA באמצעות הזרקה תת עורית, התואמת את הצריכה היומית הנסבלת (TDI) שנקבעה על ידי הרשות האירופית לבטיחות מזון (EFSA) לנשים בהריון.
החוקרים של המחקר הנוכחי שיערו שחשיפה ל-BPA גורמת לתכנות מחדש אפיגנטי, מגבירה מתילציה של DNA, ובעקבות כך מפחיתה את הביטוי הסלולרי של ארומטאז. לשם כך, נותחו מערכי פולימורפיזם נוקלאוטיד בודד של גנום שלם ודפוסי מתילציה של DNA כדי לחקור שינויים אפיגנטיים.
החוקרים גם הציעו שתוספי אסטרוגן בצורה של חומצה 10-hydroxy-2-decenoic (10-HDA), שנמצאת בדרך כלל בג'לי מלכות מכוורות דבורים, עשויה לשפר את ההשפעה של חשיפה ל-BPA טרום לידתי ולשפר את הפנוטיפים של ASD אצל עכברים. דֶגֶם.
נתונים התקבלו גם ממחקר Barwon Infant Study (BIS) על ילדים עם אבחנה מאושרת של ASD שעבורם היו זמינות מדידות חשיפה ל-BPA. נתונים אלה שימשו לקביעת יחסי הגומלין בין חשיפה טרום לידתית ל-BPA, מין ותפקוד ארומטאז.
ממצאי המחקר
בתוך קבוצת ה-BIS, נתוני בדיקת התנהגות ילדים (CBCL) היו זמינים עבור 676 תינוקות, 36.8% מהם הראו בעיות בספקטרום האוטיסטי (ASP). ילדים זכרים עם רמות חשיפה גבוהות ל-BPA טרום לידתי וציוני ASP גבוהים יותר הפגינו פעילות ארומטאז נמוכה, שזוהתה על ידי נוכחות של שלושה או יותר וריאנטים גנטיים הקשורים לרמות אסטרוגן נמוכות יותר. רמות גבוהות של חשיפה ל-BPA טרום לידתי הביאו גם להיפר-מתילציה של הגורם הנוירוטרופי שמקורו במוח (BDNF) גן וביטוי BDNF מופחת בזכרים.
בַּמַבחֵנָה ניסויים באמצעות קו תאי נוירובלסטומה אנושי SH-SY5Y הראו שחשיפה ל-BPA מפחיתה את רמות ביטוי ארומטאז ב-50%. בהשוואה לעכברי בקרה, חשיפה ל-BPA לפני הלידה הפחיתה באופן דומה את הביטוי של ארומטאז במוחם של עכברים זכרים.
עכברים זכרים שנחשפו ל-BPA ברחם נמצא גם שהם מבלים פחות זמן בחקירת עכברים זרים תואמים למין ולגיל מאשר עכברי ביקורת. השפעות אלו היו ברורות במיוחד בעכברים זכרים שנחשפו לפני הלידה ל-BPA באמצע ההיריון, כלומר האמיגדלה של עכברים עובריים עוברת בדרך כלל התפתחות משמעותית. נקבות עכברים שנחשפו ל-BPA ברחם לא הפגין מאפיינים התנהגותיים אלה.
השוואות של עכברים שנחשפו ל-BPA עם עכברי ארומטאז-נוק-אאוט הראו שחשיפה ל-BPA משבשת את תפקוד ארומטאז במוחות של עכברים זכרים, מה שמוביל לאחר מכן להפחתה באורכים הדנדריטים, במספר הנוירונים ובצפיפות עמוד השדרה הנוירונים. באמיגדלה, חשיפה ל-BPA הפחיתה גם את הפוטנציאל הפוסט-סינפטי המעורר.
חשיפה ל-BPA טרום לידתית הובילה להפחתה משמעותית באורך העצבים ובצפיפות עמוד השדרה של תאי קליפת המוח המבודדים ממוח עכבר עוברי זכר; עם זאת, מתן משותף עם 10-HDA הפך את ההשפעות הללו. כאשר עכברים שנחשפו לפני הלידה טופלו ב-10-HDA לאחר הלידה, נצפו שיפורים משמעותיים באינטראקציות החברתיות שלהם. חשוב לציין, השפעות אלו לא היו קבועות, שכן הפסקת הטיפול ב-10-HDA גרמה לחזרה של החסרים החברתיים עד לטיפול ב-10-HDA שלאחר מכן.
מסקנות
חשיפה ל-BPA לפני הלידה השפיעה באופן משמעותי על פעילות ארומטאז באופן ספציפי לזכר בעובר העכבר, מה שהוביל לאחר מכן לשינויים אנטומיים, התנהגותיים ותפקודיים הדומים לאוטיזם. ממצאי המחקר מצביעים גם על כך שלמתן 10-HDA יש פוטנציאל להפוך את ההשפעות הללו ולשפר את תסמיני ASD.
