מחקר חדש חושף קשרים גנטיים בין ויסות טסטוסטרון ותסמונת שחלות פוליציסטיות, ושופך אור על תפקידם של אנדרוגנים בהתפתחות PCOS.
לִלמוֹד: חשיפת הארכיטקטורה הגנטית המשותפת בין טסטוסטרון לתסמונת שחלות פוליציסטיות. קרדיט תמונה: Kittyfly/Shutterstock.com
במחקר חוצה תכונות רחב גנום שפורסם ב דוחות מדעיים, חוקרים מסין חקרו את הקשר הגנטי הפוטנציאלי וחפיפה פוליגנית בין תסמונת השחלות הפוליציסטיות (PCOS) ותכונות הקשורות לטסטוסטרון (T).
הם מצאו חפיפה גנטית משמעותית בין PCOS ותכונות הקשורות ל-T, זיהו גרסאות סיבתיות משותפות, והציעו שחריגות אנדרוגנים משפיעות על PCOS באמצעות גנים, כולל FSHB (יחידת ביתא של ההורמון מגרה זקיקים).
רֶקַע
PCOS היא הפרעה אנדוקרינית שכיחה המשפיעה על 6-20% מהנשים בגיל הפוריות. הוא מאופיין בשלושה מאפיינים עיקריים: היפראנדרוגניזם (HA), הפרעה בתפקוד הביוץ (OD) ומורפולוגיה פוליציסטית של השחלות (PCOM).
הקריטריונים של 1990 מהמכונים הלאומיים לבריאות הגדירו PCOS בהתבסס על HA ו-OD, בעוד PCOM נכלל בנוסף בקריטריונים של רוטרדם של 2003. היפראנדרוגניזם נתפס כיום כגורם מפתח המניע PCOS, הקשור לבעיות ביוץ, הפרעות בתפקוד מטבולי, תנגודת לאינסולין והצטברות עודפת שומן.
T, אנדרוגן מפתח בנשים, ממלא תפקיד מרכזי בהפרעה, כאשר T חופשי ו-T זמין ביולוגי הם סמנים קריטיים של HA באבחנות קליניות. מחקרי אסוציאציה רחבה של הגנום (GWAS) התקדמו בהבנת היסודות הגנטיים של תכונות PCOS ו-T הקשורות ל-T, תוך זיהוי מוקדי רגישות רבים.
עם זאת, מחקרים קודמים לא חקרו במלואם את הארכיטקטורה הגנטית המשותפת בין PCOS ותכונות הקשורות ל-T. לכן, החוקרים במחקר הנוכחי חקרו את המתאם הגנטי ואת לוקוסי הסיכון המשותפים בין PCOS לשלוש תכונות הקשורות ל-T.
לגבי המחקר
המחקר השתמש בנתוני GWAS מ-10,074 מקרי PCOS ו-103,164 בקרות ממוצא אירופאי, כמו גם בנתוני Biobank של בריטניה (בריטניה) של 425,097 משתתפים לבחינת תכונות הקשורות ל-T. המתאם הגנטי בין PCOS ומאפיינים הקשורים ל-T הוערך באמצעות רגרסיה של ציון חוסר שיווי משקל בהצמדה (LDSR) ומודל תערובת סיבתית דו-משתנית (MiXeR).
וריאנטים גנטיים משותפים זוהו באמצעות שיטת גילוי כוזב של cond/conjunctive (conjFDR), עם סף של <0.05 כדי לאתר פולימורפיזמים חד-נוקלאוטידים (SNPs) הקשורים במשותף עם PCOS ותכונות הקשורות ל-T.
ביאור פונקציונלי של וריאנטים אלה בוצע באמצעות FUMA, המקשר אותם לגנים המבוססים על מיפוי מיקום, ביטוי גנים ואינטראקציות כרומטין. SNPs נותחו עוד יותר עבור השפעה רגולטורית באמצעות ציוני דלדול תלויי הערות משולבים (CADD), RegulomeDB ומצבי הכרומטין שלהם.
תוצאות ודיון
נמצאה חפיפה גנטית משמעותית בין PCOS ותכונות הקשורות ל-T. T הכולל וזמינות ביולוגית הראו מתאמים גנטיים חיוביים חזקים עם PCOS (rז = 0.212 ו-0.433, בהתאמה), בעוד שגלבולין קושר הורמוני מין (SHBG) הראה מתאם שלילי (rז = -0.395).
ניתוח Bivariate MiXeR אישר את התוצאות הללו, והראה רמות גבוהות של חפיפה פוליגנית. יש לציין כי 98% מסך כל הגרסאות הקשורות ל-T ו-68% מהוריאנטים הביולוגיים של T השפיעו גם על PCOS, בעוד ש-95% מגוריאנטים של SHBG השפיעו על PCOS.
עלילות קוונטיל-קוונטיל מותנות הדגישו עוד יותר את ההעשרה של וריאנטים הקשורים ל-T ב-PCOS אך הראו השפעות חלשות יותר של וריאנטים הקשורים ל-PCOS על תכונות T.
נמצא כי ארבעה SNPs מובילים קשורים במשותף ל-T הכולל ו-PCOS, כאשר שלושה מהם הראו את אותו כיוון השפעה על שתי התכונות. T ביולוגית חלקה שישה SNPs מובילים עם PCOS, בעוד ש-SHBG חלק ארבעה, כולם מראים כיווני השפעה הפוכים.
מיקום משמעותי בכרומוזום 11 (rs11031006 ו-rs11031005) היה קשור לכל שלוש התכונות הקשורות ל-T ו-PCOS, עם כיווני השפעה עקביים על פני תכונות.
ביאור פונקציונלי של ה-SNPs המובילים המשותפים בין PCOS ותכונות הקשורות ל-T, גילה שרובם היו אינטרגניים או אינטרוניים, כאשר רק SNP אחד, rs695872, ממוקם באזור אקסון בתוך ATXN2 (אטקסין-2), ומציג ציון CADD גבוה (> 12.37 ) המצביע על מזיקות גבוהה.
לוקוס בולט נוסף, rs11031006, היה קשור ל-T הכולל וגם זמין ביולוגי, בעוד שהגרסה הקרובה שלו, rs11031005, הייתה קשורה באופן משמעותי ל-SHBG. לוקוס זה ממוקם בקטע ארוך שאינו מקודד של חומצה ריבונוקלאית (RNA), כאשר הגן הקרוב ביותר, FSHB, מרמז על תפקידו הפוטנציאלי בוויסות PCOS ותכונות הקשורות לטסטוסטרון באמצעות סינתזת FSH.
מחקר מקיף זה מדגיש השפעות גנטיות משותפות בין PCOS ותכונות הקשורות ל-T. הממצאים עולים בקנה אחד עם ספרות קודמת ותצפיות קליניות.
עם זאת, המחקר מוגבל על ידי היעדר נתוני T חופשיים, התמקדות במוצא אירופי, והכללת חולי PCOS שאינם היפראנדרוגניים. בעתיד, יידרשו מחקרים הכוללים אימות נוסף של הווריאציות הסיבתיות שזוהו.
מַסְקָנָה
לסיכום, המחקר הנוכחי מאשר שרמות T מוגברות ממלאות תפקיד מפתח בהתפתחות PCOS, וחושפת חפיפה גנטית משמעותית בין תכונות הקשורות ל-T ו-PCOS.
לוקוסים גנטיים משותפים מציעים מנגנונים ביולוגיים נפוצים, כאשר FSHB מתגלה כמטרה פוטנציאלית להבנת הפרעות הקשורות ל-T ב-PCOS.
תובנות אלו משפרות את ההבנה שלנו לגבי האופן שבו חריגות אנדרוגנים תורמות ל-PCOS ופותחות אפיקים חדשים למחקר ממוקד ואסטרטגיות טיפוליות.
