שלישיית מאמרי מחקר של חוקרי סטנפורד רפואה ומשתפי הפעולה הבינלאומיים שלהם משנה את הבנתם של מדענים כיצד מעגלים DNA קטנים -; עד לאחרונה הודח כחסר משמעות -; הם המניעים העיקריים של סוגים רבים של סרטן אנושי.
המסמכים, שיתפרסמו בו-זמנית ב טֶבַע ב-6 בנובמבר, לפרט את השכיחות וההשפעה הפרוגנוסטית של המעגלים, הנקראים ecDNA עבור DNA חוץ-כרומוזומלי, בכמעט 15,000 סוגי סרטן אנושיים; להדגיש אופן תורשה חדשני המבטל חוק יסודי של גנטיקה; ותאר טיפול אנטי-סרטני המכוון למעגלים שכבר נמצאים בניסויים קליניים.
הצוות, הידוע במשותף בשם eDyNAmiC, הם קבוצה של מומחים בינלאומיים בראשות הפרופסור לפתולוגיה פול מישל, MD. בשנת 2022, מישל וצוות eDyNAmiC זכו במענק של 25 מיליון דולר מיוזמת Cancer Grand Challenges כדי ללמוד עוד על המעגלים. Cancer Grand Challenges, יוזמת מחקר שנוסדה במשותף על ידי Cancer Research UK והמכון הלאומי לסרטן בארצות הברית, תומכת בקהילה גלובלית של צוותי מחקר בינתחומיים ברמה עולמית להתמודד עם האתגרים הקשים ביותר של הסרטן.
"אנחנו בעיצומה של הבנה חדשה לחלוטין של מנגנון נפוץ ואגרסיבי שמניע סרטן", אמר מישל, בעל פרופסור של מייסדי Fortinet. "כל מאמר לבדו ראוי לציון, וביחד הם מייצגים נקודת פיתול מרכזית באופן שבו אנו רואים את התחלת הסרטן ואת האבולוציה." מישל הוא גם חוקר מכון ב-Sarafan ChEM-H של סטנפורד רפואה.
מישל הוא מחבר בכיר של כל אחד משלושת המאמרים; הווארד צ'אנג, MD, PhD, פרופסור לדרמטולוגיה וגנטיקה, פרופסור וירג'יניה ו-DK לודוויג לחקר הסרטן וחוקר המכון הרפואי הווארד יוז, הוא המחבר הבכיר של שניים משלושת המאמרים ומחבר שותף במחקר השלישי. נְיָר.
המעגלים המוצגים, ecDNAs, קטנים ולעתים קרובות מכילים כמה גנים ב-DNA המעגלי שלהם. לעתים קרובות, גנים אלה הם גנים הקשורים לסרטן הנקראים אונקוגנים. כאשר תא סרטני מכיל מספר ecDNAs המקודדים אונקוגנים, הם יכולים להטעין את צמיחת התא ולאפשר לו להתחמק מנקודות ביקורת פנימיות שנועדו לווסת את חלוקת התא. ה-ecDNAs גם מקודדים לפעמים גנים לחלבונים שיכולים להפחית את תגובת המערכת החיסונית לסרטן מתפתח -; יתרון נוסף לצמיחת הגידול.
שכיחות גדולה יותר ממה שחשבו בעבר
עד לאחרונה, האמינו שרק כ-2% מהגידולים מכילים כמויות משמעותיות של ecDNA. אבל בשנת 2017, מחקר במעבדה של מישל הראה שהמעגלים הקטנים היו נפוצים ועשויים למלא תפקיד קריטי בסרטן אנושי. בשנת 2023, מישל וצ'אנג הראו עוד שנוכחותם מקפיצה טרנספורמציה סרטנית בתאים טרום סרטניים.
בראשון מבין שלושת המאמרים, שצ'אנג הוא מחברו שותף ומישל הוא מחבר בכיר, חוקרים בבריטניה בנו על הממצא של מישל משנת 2017 על ידי ניתוח השכיחות של ecDNA בכמעט 15,000 חולי סרטן ו-39 סוגי גידולים. . הם מצאו ש-17.1% מהגידולים הכילו ecDNA, ש-ecDNA נפוץ יותר לאחר טיפול ממוקד או טיפולים ציטוטוקסיים כמו כימותרפיה, וכי נוכחות ecDNA קשורה לגרורות ולהישרדות כללית ירודה יותר.
החוקרים גם הראו שהמעגלים יכולים להכיל לא רק אונקוגנים המניעים סרטן וגנים המווסתים את התגובה החיסונית, אלא גם שאחרים יכולים להכיל רק רצפי DNA הנקראים משפרים המניעים את הביטוי של גנים במעגלים אחרים על ידי קישור שניים או יותר ecDNAs יחד. .
זה היה סוג של רעיון כפירה. ה-ecDNAs עם אלמנטים משפרים אינם נותנים תועלת כלשהי לתא בפני עצמם; הם צריכים לעבוד עם ecDNAs אחרים כדי לדרבן צמיחת תאי סרטן. אם מסתכלים על עדשה קונבנציונלית, נוכחותם של ecDNAs המקודדים אך ורק משפרים לא הייתה מהווה בעיה. אבל עבודת הצוות והחיבור הפיזי בין סוגים שונים של מעגלים הם למעשה חשובים מאוד בהתפתחות סרטן".
הווארד צ'אנג, MD, PhD, פרופסור לדרמטולוגיה וגנטיקה, פרופסור לודוויג' וירג'יניה ו-DK לודוויג לחקר הסרטן וחוקר במכון הרפואי הווארד יוז
"המחקר הזה הוא סיור דה כוח של איסוף וניתוח נתונים", אמר מישל. "למדנו שיעורים קריטיים לגבי אילו חולי סרטן מושפעים ואילו גנים או רצפי DNA נמצאים ב-ecDNAs. זיהינו את הרקע הגנטי ואת החתימות המוטציוניות שנותנות לנו רמזים לאופן שבו סרטן נוצר ומשגשג".
מישל וצ'אנג הם המחברים הבכירים במשותף של המאמר השני שחקר כיצד מעגלי ecDNA מופרדים לתאי בת כאשר תאים סרטניים מתחלקים. בדרך כלל, ecDNAs נפרדים באופן אקראי במהלך חלוקת התא. כתוצאה מכך, לחלק מהתאים החדשים יכולים להיות ecDNAs רבים בעוד שלתאים אחיהם לא היו כאלה. סוג זה של גלגול גנטי של קוביות מגדיל את הסיכויים שלפחות אוכלוסיית תאים מסוימת בגידול תהיה בעלת השילוב הנכון של ecDNAs כדי להתחמק מאתגרים סביבתיים או תרופתיים ותורמת לפיתוח עמידות לתרופות.
צ'אנג ומישל ועמיתיהם הראו שהמושג הזה עדיין נכון, עד נקודה מסוימת. אבל הם גילו שבניגוד לכרומוזומים, שעתוק ecDNA -; תהליך העתקת רצפי DNA להוראות RNA המשמשות לאחר מכן לייצור חלבונים -; ממשיך ללא הפסקה במהלך חלוקת התא. כתוצאה מכך, ecDNAs הפועלים במקביל נשארים מחוברים זה לזה במהלך חלוקת התא ומתפרדים יחדיו כיחידות רב-מעגליות לתאי בת.
טיפ חדש על אפונה
"זה משפר את הכלל של גרגור מנדל של מבחר עצמאי של גנים שאינם מקושרים פיזית על ידי רצפי DNA", אמר מישל, בהתייחסו לביולוג והנזיר האוגוסטיני שתיאר לראשונה כיצד תכונות עוברות בתורשה במהלך מחקריו על צמחי אפונה בשנות ה-60. "זה ממש מהמם והפתעה עצומה".
"תאי בת היורשים שוב ושוב שילובים מועילים במיוחד של מעגלי ecDNA צריכים להיות נדירים אם ההפרדה של כל סוג של מעגל היא באמת אקראית", אמר צ'אנג. "אבל המחקר הזה הראה שאנחנו רואים הרבה יותר מ'אירועי הג'קפוט' האלה ממה שהיה צפוי. זה כמו לקבל יד טובה בפוקר. לתאי סרטן שמקבלים את היד הטובה הזו שוב ושוב יש יתרון עצום. עכשיו אנחנו מבינים איך זה קורה."
עם זאת, אירועי הקופה הללו מדגישים חולשה בתאי הסרטן. צ'אנג ומישל וצוות eDyNAmiC הבינו שקיים מתח מובנה בין שעתוק לשכפול, שכל אחד מהם מתבצע על ידי מכונות חלבון שמתגלגלות לאורך גדיל ה-DNA. כאשר מכונות שעתוק ושכפול מתנגשות, התהליך נעצר והתא מפעיל נקודות ביקורת פנימיות כדי להשהות את חלוקת התא עד שהקונפליקט ייפתר.
המאמר השלישי, שצ'אנג ומישל הם מחברים בכירים שלו, מדווח שחסימת הפעילות של חלבון מחסום חשוב בשם CHK1 גורמת למוות של תאי גידול המכילים ecDNA שגדלו במעבדה וגורמת לנסיגה של הגידול בעכברים עם גידול קיבה. מתודלק על ידי מעגלי ה-DNA.
"זה הופך את השולחן לגבי התאים הסרטניים האלה," אמר צ'אנג. "הם מכורים לתעתיק העודף הזה; הם לא יכולים לעצור את עצמם. הפכנו את זה לפגיעות שגורמת למותם".
כרגע בניסויים
התוצאות היו מספיק מבטיחות שמעכבי CHK1 נמצא כעת בשלב מוקדם של ניסויים קליניים עבור אנשים עם סוגים מסוימים של סרטן שיש להם עותקים מרובים של אונקוגנים על ecDNAs.
"מאמרים אלה מייצגים את מה שיכול לקרות כאשר חוקרים ממעבדות רבות ושונות מתאחדים עם מטרה משותפת", אמר מישל. "המדע הוא מאמץ חברתי ויחד, דרך אפיקים רבים של התכנסות נתונים ממקורות שונים מאוד, הראינו שהממצאים האלה הם אמיתיים וחשובים. אנחנו הולכים להמשיך ולחקור את הביולוגיה של ecDNAs ולהשתמש בידע הזה לטובת חולים ובני משפחותיהם".
מישל, מריאם ג'מאל-הנג'אני, MD, PhD, פרופסור לגנומיקה וגרורות של סרטן במרכז למצוינות לסרטן הריאות ב-Cancer Research UK ב-University College London Cancer Institute וצ'ארלס סוונטון, PhD, סגן מנהל קליני במכון פרנסיס קריק. מחברים בכירים שותפים של המאמר על השכיחות וההשפעה של ecDNA בכמעט 15,000 חולי סרטן; עמית מחקר קליני כריס ביילי, דוקטור, ומדען ביואינפורמטיקה בכיר אוריול פיץ', MD, PhD, ממכון פרנסיס קריק הם מחברים מובילים. ג'מאל-הנג'אני הוא גם יועץ אונקולוגיה רפואית לשם כבוד באונקולוגיה ריאות מתרגמת עם UCL Hospitals NHS Trust.
מישל וצ'אנג הם מחברים בכירים במשותף של המאמר המפרט את מנגנוני ההורשה של ecDNA; סטודנט לתואר שני King Hung; חוקר פוסט-דוקטורט מתיו ג'ונס, דוקטור; פוסט-דוקטורט אייבי צ-לו וונג, דוקטור; והסטודנטית לתואר שני אליס קרטיס הם הכותבים הראשיים של המחקר.
מישל, צ'אנג וכריסטיאן האסיג, PhD, קצין מדעי ראשי של Boundless Bio, הם המחברים הבכירים של המאמר המתאר גישה טיפולית חדשה המכוונת ל-ecDNAs בתאי סרטן. חוקר פוסט-דוקטורט ג'ון טאנג, PhD; מדריכת הפתולוגיה נטשה וייזר, ד"ר; והפוסט-דוקטורט Guiping Wang, PhD, הם הכותבים הראשיים של המחקר.
מישל וצ'אנג הם מייסדים מדעיים של Boundless Bio, חברה אונקולוגית מסן דייגו המפתחת תרופות לטיפול בסרטן המבוססות על ביולוגיה של ecDNA. Boundless Bio היא נותנת החסות של מחקר שלב 1/2 של מעכב של CHK1 באנשים עם גידולים מוצקים מתקדמים מקומית או גרורתיים עם הגברות אונקוגניות.
צוות eDyNAmiC באמצעות Cancer Grand Challenges ממומן על ידי Cancer Research UK והמכון הלאומי לסרטן, עם תמיכה נדיבה ל-Cancer Research UK מאת Emerson Collective ו-The Kamini and Vindi Banga Family Trust.
