בתיאוריה פורצת דרך, מדענים במכון הביו -דזיון של אוניברסיטת אריזונה מציעים הסבר מאחד לכאוס המולקולרי המניע את מחלת האלצהיימר. המצב גורם להפרעה נרחבת בהתנהגות הגנים, ומשפיע על כל נוירופתולוגיה ידועה והביטוי הקליני של המחלה.
על פי הניתוח, השינויים שנגרמו על ידי המחלה עשויים לנבוע מפירוק במערכת ההובלה המניעה מולקולות חיוניות בין גרעין התא לציטופלזמה, הסביבה הנוזלית המקיפה את הגרעין בה מתרחשים תהליכים חיוניים רבים. היקף ההפרעה, הכולל למעלה מ -1,000 גנים, מדגיש את המורכבות של אלצהיימר.
החבלה של העברת המסרים הסלולריים, המופעלת על ידי היווצרות גרגרי לחץ כרוניים במוח, עשויה להיות גורם מפתח בהתפתחות של אלצהיימר ומחלות עצביות אחרות – בדומה לכישלון חשמל ברחבי העיר כיבוי מערכות קריטיות. גרגרי מתח הם גושי חלבונים ו- RNA הנוצרים בתגובה ללחץ תאים.
הסקירה, בהובלת פול קולמן ועמיתיו עם המרכז לחקר מחלות נוירו -ניווניות של ASU -Banner, מדגישה את העובדה שביטוי גנים – התהליך שבו הגנים מייצרים את החלבונים החיוניים לתפקוד התא – משתנה בקנה מידה עצום באלצהיימר.
שינויים אלה משפיעים על תפקוד תקין של סינפסות במוח, כמו גם על מטבוליזם, עיבוד חלבונים והישרדות תאים. המחקר יכול להצביע על הדרך לגישות חדשות באופן קיצוני לטיפול במחלת אלצהיימר בשלביו המוקדמים ביותר.
ההצעה שלנו, תוך התמקדות בפירוק התקשורת בין הגרעין לציטופלזמה המובילה לשיבושים מאסיביים בביטוי גנים, מציעה מסגרת מתקבלת על הדעת להבנה מקיפה של המנגנונים המניעים מחלה מורכבת זו. לימוד הביטויים המוקדמים הללו של אלצהיימר עלול לסלול את הדרך לגישות חדשניות לאבחון, טיפול ומניעה, תוך התייחסות למחלה בשורשיה. "
פול קולמן, מרכז המחקר הנוירו-ניווני של ASU-Banner
לקולמן מצטרפים איליין דלוווקס, אשלי בוהרינגר, קרול הוסבי ומנהלת המרכז ג'פרי קורדוור.
ממצאי המחקר מופיעים בגיליון הנוכחי של אלצהיימר ודמנציה: כתב העת של איגוד האלצהיימר.
רשת סבוכה של מחלה
מחלת האלצהיימר נותרה אחת המחלות ההרסניות והמסתוריות ביותר של מדעי הרפואה, ולעתים קרובות מופיעות כמו מחלות רבות שהתגלגלו לאחת. הסימפטומים שלו נעים בין אובדן זיכרון וירידה קוגניטיבית לשינויי אישיות, כולם מונעים על ידי שיבושים ביולוגיים מורכבים.
זה מקשה על החוקרים להפליא לאתר סיבה אחת או לפתח טיפולים יעילים, ולהשאיר מיליוני משפחות המתמודדות עם השפעותיו ההרסניות.
למרות יותר ממאה שנה של מחקר אינטנסיבי ומיליארדי דולרים שהושקעו, עדיין אין טיפול להפסיק או לרפא את המחלה. בינתיים, העלות הגלובלית של טיפול בדמנציה נותרה גבוהה להפליא. בשנת 2019 הוערך עלות דמנציה העולמית של 1.3 טריליון דולר, נתון צפוי לעלות ל -2.8 טריליון דולר עד שנת 2030, על פי אלצהיימר מחלת אינטרנשיונל.
מחקרים קודמים התמקדו בתסמינים מוחשיים של המחלה, כמו פלאק עמילואיד, סבכי טאו, דלקת ותפקוד לקוי בתאים, אך לא התגלה הסבר יחיד לאחד תופעות אלה.
ממחקר עולה כי שינויים אלה עשויים להתחקות לתקלה במערכת ההובלה של התא, מה שמניע מולקולות מכריעות כמו RNA וחלבונים בין הגרעין לציטופלזמה שמסביב. כישלון זה משבש את ייצור החלבונים החיוניים ומשנה את המתגים הכימיים השולטים בפעילות הגנים.
תפקידם של גרגרי לחץ
המחקר מדגיש גרגרי לחץ כרוניים כאשמים העיקריים בתהליך זה. גרגרי מתח הם מבנים הנוצרים באופן זמני בתגובה ללחץ תאים, ועוזרים להשהות תהליכים לא חיוניים בזמן שהתא מתאושש. בדרך כלל, הם מגנים על התא במצבים מלחיצים ומתמוססים ברגע שהלחץ שוכך.
עם זאת, במחלת אלצהיימר, גרגירים אלה נמשכים בצורה לא תקינה והופכים לכרוניים ופתולוגיים, לוכדים מולקולות חיוניות ומפגיעות בתנועותיהם לגרעין התא ומחוצה לו. במקום לספק הגנה, הם גורמים נזק ותורמים להתקדמות המחלה.
גורמים גנטיים וסביבתיים שונים – כולל מוטציות גנים מסוימות, דלקת, חשיפה לחומרי הדברה, וירוסים וזיהום אוויר – עשויים לתרום ללחץ התא.
לאחר מכן, תגובת לחץ ויצירת גרגירים עלולים להפעיל מפל, מה שמוביל לשיבוש במערכת המעבר של גרעין לציטופלזמה. זה כמו כביש מהיר סתום שמונע תנועה של סחורות קריטיות, משאיר משאבים תקועים וגורם לכאוס משני צידי מרכז התקשורת.
ראוי לציין כי שינויים רדיקליים אלה מאמינים כי הם מתרחשים בשלב מוקדם מאוד של המחלה, הרבה לפני הופעת התסמינים הקליניים. בין הבולטים מבין הביטויים המאוחרים הללו הם פלאק עמילואיד, שהם גושים של חלבונים שלא היו מקופלים המצטברים בין נוירונים לבין שיבוש תקשורת תאים, וסבכים טאו – סיבים מעוותים של חלבון הבולטים בתוך נוירונים, פוגעים בתפקודם ובסופו של דבר מובילים לתא לתאים מָוֶת.
הסיכוי להתערבויות מוקדמות הממוקדות לגרגירי לחץ מציע גישה פוטנציאלית טרנספורמטיבית למאבק במחלת אלצהיימר. על ידי זיהוי וטיפול בהיווצרות גרגרי לחץ פתולוגיים בשלבים המוקדמים ביותר, יתכן שניתן לעצור או לעכב משמעותית את הופעת הסימפטומים כמו פלאק עמילואיד וסבכי טאו, ואת ההשלכות הקוגניטיביות ההרסניות של המחלה.
"העיתון שלנו תורם לדיון המתמשך לגבי מתי אלצהיימר מתחיל באמת – מושג מתפתח המעוצב על ידי התקדמות בטכנולוגיה ובמחקר", אומר קולמן.
"שאלות המפתח הן כאשר ניתן לזהות תחילה וכאשר יש להתחיל בהתערבות, לשניהם השלכות עמוקות על החברה ועל גישות רפואיות עתידיות."
גישה כזו יכולה לשנות את המוקד של הטיפול באלצהיימר מניהול תסמינים בשלב מאוחר יותר למניעת התקדמות של המחלה לחלוטין. בעוד שהתערבויות אלה עדיין נמצאות בשלב המחקר, הן מדגישות דרך מבטיחה להבנה והפחתת המנגנונים הבסיסיים של המחלה.
