במחקר פורץ דרך זה, חוקרים חושפים כיצד וריאנטים גנטיים נדירים במיוחד, במיוחד בתאי לב, ממלאים תפקיד קריטי בהעלאת הסיכון למחלת עורקים כליליים בקרב אנשים ממוצא אירופי.
לִלמוֹד: תרומה וריאנטית נדירה לתורשה של מחלת עורקים כליליים. קרדיט תמונה: Sergey Nivens / Shutterstock.com
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת תקשורת טבעחוקרים חוקרים את התרומה של וריאנטים נדירים בתורשה של מחלת עורקים כליליים (CAD) באמצעות רצף גנום שלם.
מה גורם ל-CAD?
התפתחות CAD, אחד הגורמים העיקריים לתמותה ברחבי העולם, נקבעת במידה רבה על ידי גורמי סיכון גנטיים. מחקרים קודמים שנערכו על אוכלוסיות אירופאיות, למשל, מצביעים על כך שהתורשה של CAD היא כ-60%.
מחקרי אסוציאציה רחבי הגנום זיהו גם כמה וריאנטים גנטיים המהווים חלק ניכר מהתורשה של CAD. עם זאת, רבים מהווריאציות הללו שכיחות, עם תדירות אללים מינורית הגבוהה מ-1%, מה שלא מסביר חלק משמעותי מהסיכון הגנטי ל-CAD. מחקרים אחרונים מצאו כי וריאנטים גנטיים נדירים, במיוחד אלו שנמצאים באזורים שאינם מקודדים, תורמים באופן משמעותי לתורשה של מחלות מורכבות כגון CAD.
ריצוף הגנום השלם זיהה גרסאות נדירות במיוחד עם פחות מ-0.1% תדרי אללים מינוריים שיש להם תפקידי ויסות גנים, במיוחד ברקמות הקשורות ללב. למעשה, מחקרים אפיגנומיים של תא בודד הצביעו גם על וריאנטים הקשורים ל-CAD מועשרים בתאי לב ספציפיים.
לגבי המחקר
מטרת המחקר הנוכחי הייתה לקבוע את התרומות של וריאנטים גנטיים נדירים ואולטרה-נדירים בתורשתיות של CAD באמצעות רצף גנום שלם ולחקור את תפקידיהם בתפקודים מווסתים של גנים ושינוי חלבון.
נתוני רצף הגנום המלא התקבלו ממערך הנתונים של TOPMed Freeze 9, המורכב מיותר מ-160,000 דגימות וכ-800 מיליון גרסאות נוקלאוטיד בודדות. רק גרסאות עם לפחות 10 קריאות נכללו בניתוח.
התערבויות כלילית מתועדות כגון ניתוחי אנגיופלסטיק או ניתוח מעקפים, כמו גם מקרים של אוטם שריר הלב (MI) או מוות עקב מחלת לב כלילית, שימשו לזיהוי מקרים של CAD. הביקורות כללו אנשים ללא אנגינה מתועדת, CAD או מוות עקב מחלת לב כלילית.
כדי למנוע הטיה, כל פרט קשור לא נכלל בניתוח, ואמצעי בקרת איכות מחמירים הוחלו על כל הדגימות. נעשה שימוש בניתוח רכיבים עיקריים כדי להסיק מוצא גנטי, תוך התמקדות בנתונים מ-22,443 פרטים ממוצא אירופאי שכללו למעלה מ-28 מיליון גרסאות נוקלאוטיד בודדות אוטוזומליות.
תורשתיות ה-CAD הוערכה באמצעות סבירות מקסימלית מוגבלת מבוססת גנום עם חוסר שיווי משקל וריבוד מינור של תדר אללים (GREML-LDMS) המיושמת בניתוח התכונה המורכבת של התוכנה (GCTA).
ציוני חוסר איזון ההצמדה חושבו עבור כל וריאנט נוקלאוטיד בודד. ערכים אלה הוכנסו לאחר מכן בהתאם לתדרי האללים הקטנים שלהם ולפי אי שיווי המשקל בקישור. תוצאות אלו שימשו לאחר מכן לחישוב מטריצת קשר גנטי כדי להעריך תורשתיות.
גרסאות נוקלאוטיד בודדות סווגו עוד יותר על סמך אילוצים אבולוציוניים שנקבעו באמצעות ציוני phyloP, פונקציות רגולטוריות ספציפיות לתא והשפעתם החזויה על חלבונים. גרסאות הנוקלאוטידים הבודדות צוינו גם הן על סמך חשיבותן הביולוגית.
כדי לזהות את הווריאציות הגנטיות שתרמו באופן משמעותי לסיכון CAD, נעשה שימוש בהשוואות וריאנטים של נוקלאוטידים בודדים המבוססים על אילוצים אבולוציוניים, השפעה משנה חלבון ותפקודים מווסתים של תאים.
ממצאי המחקר
התורשה של CAD השתנתה במידה ניכרת בהתבסס על מוצאו הגנטי של הפרט ותדירות הווריאציות הגנטיות, עם תרומות משמעותיות של וריאנטים נדירים במיוחד. ניתוח זה התמקד ביחידים ממוצא אירופאי, שכן הערכות תורשתיות עבור CAD לא היו עקביות כאשר התחזיות נעשו על סמך גזע ומוצא אתני מסקנות עצמיות בהשוואה למוצא גנטית.
תורשתיות ה-CAD בקרב אנשים ממוצא אירופי הוערכה ב-23.9%, שעלתה ל-34.3% כאשר הניתוחים הותאמו לשכיחות המחלה. כ-50% מתורשת זו יוחסה לגרסאות נדירות במיוחד עם תדירות אללים מינורית של 0.1% או פחות עם ציוני אי שיווי משקל נמוכים בהצמדה. לגרסאות האולטרה-נדירות הללו הייתה השפעה חזקה יותר על הסיכון ל-CAD מאשר לווריאציות הנפוצות.
תורשתיות ה-CAD הוערכה ב-25.5% בקרב קבוצות קטנות יותר של פרטים ממוצא אפריקאי. עם זאת, התרומה של גרסאות נדירות במיוחד לתורשת CAD הייתה נמוכה יותר, ב-15%, בקרב פרטים ממוצא אפריקאי מאשר בקרב פרטים ממוצא אירופי.
גרסאות נוקלאוטיד בודדות שמשנות חלבון תרמו באופן לא פרופורציונלי לתורשה של CAD. יתר על כן, גרסאות נוקלאוטיד בודדות שהשפיעו על אלמנטים רגולטוריים בתאי העורק הכלילי, כגון שריר חלק ותאי אנדותל, תרמו גם הם משמעותית לסיכון ל-CAD.
מסקנות
ממצאי המחקר מדגישים את תפקידם של גרסאות גנטיות נדירות במיוחד בתורשתיות של CAD, במיוחד בקרב פרטים ממוצא אירופי. גרסאות נוקלאוטיד בודדות עם פונקציות משנות חלבון או כאלו הממוקמות באזורים מווסתים של גנים תרמו באופן משמעותי לסיכון CAD. בעתיד, דרוש מחקר נוסף כדי לבחון את תפקידם של וריאנטים גנטיים בסיכון CAD בקרב אוכלוסיות מגוונות ואינדיבידואלים ממוצא קבוצתי מעורב.
