וריאנט גנטי שזוהה כמנבא פוטנציאלי לקוליטיס כיבית חמור

מחקר מגלה ש-3% מחולי קוליטיס כיבית נושאים וריאנט גנטי ספציפי, 40% מהם דורשים ניתוח גדול תוך שלוש שנים, לעומת 9% ללא הווריאציה.

במחקר שפורסם לאחרונה ב- JAMAקבוצת חוקרים זיהתה סמנים ביולוגיים של קוליטיס כיבית חמורה באמצעות מחקר האגודה הדני של הגנום (GWAS).

רֶקַע

קוליטיס כיבית היא מחלה כרונית מתווכת חיסונית עם שכיחות עולה, היוצרת צורך קריטי לזהות סמנים ביולוגיים שיכולים לסייע באיתור תת-קבוצות הדורשות ניטור וטיפול מוגברים כדי למנוע אשפוזים וניתוחים חוזרים.

מחקר נוסף חיוני כדי לחדד סמנים ביולוגיים אלה להערכת סיכונים טובה יותר והתערבויות ממוקדות באוכלוסיות חולים מגוונות.

לגבי המחקר

למחקר הנוכחי נעשה שימוש בשתי אוכלוסיות מקור. המרכז לחיזוי מולקולרי של מחלות מעי דלקתיות (PREDICT) קבוצת כתמי דם ביילודים (NBS) כללה אנשים שנולדו בדנמרק ואובחנו עם קוליטיס כיבית משנת 1981 עד 2022. המחקר ב-North Denmark Biobank (NorDIBD) היה קבוצה מבוססת אוכלוסייה מהצפון דנמרק, הכוללת חולים שאובחנו עם מחלת מעי דלקתית בין 1978 ל-2020.

כדי למנוע נתונים כפולים, מדגם אחד עם גנוטיפ לא נכלל באקראי עבור אנשים שנכחו בשתי העוקות. חומצה דאוקסיריבונוקלאית (DNA) הופק מכתמי דם יבשים ב-NBS ודם מלא ב-NorDIBD באמצעות פרוטוקולים סטנדרטיים. קבוצות אלה נקשרו לרישומי שירותי בריאות דנים כדי ללכוד נתונים של אשפוז וחוץ, כולל שימוש בתרופות, עד ספטמבר 2022.

המחקר קיבל אישור מוועדות האתיקה של המחקר של בירת דנמרק ואזור צפון דנמרק, עם הסכמה בכתב ובעל פה שהושגה במידת הצורך. חולים שסווגו כסובלים מקוליטיס כיבית חמורה עברו לפחות ניתוח אחד גדול הקשור לקוליטיס כיבית, עברו שני אשפוזים או יותר של יותר מיומיים או קיבלו 5,000 מ"ג או יותר של קורטיקוסטרואידים מערכתיים בתוך שלוש שנים מהאבחנה.

אלו שלא עמדו בקריטריונים אלו סווגו כבעלי מחלה פחות חמורה ושימשו כקבוצת ההשוואה. נכללו רק מטופלים עם לפחות שלוש שנות מעקב.

גנוטיפ וניתוח בוצעו באמצעות Regenie, גרסה 3.4, תוך התאמה למין, שנה וגיל בעת האבחנה. שתי הקוהורטות נותחו בנפרד כדי לתת את הדעת על ההבדלים בחומרי הגיוס והגנוטיפ, והתוצאות שולבו במטה-אנליזה באמצעות Plink, גרסה 1.90b6.18. ניתוחים פוסט-הוקיים כללו GWAS כדי לקבוע אם אסוציאציות שזוהו בכרומוזום 6 היו קשורות לאלל ה- Human Leukocyte Antigen – DR Beta 1*01:03 (HLA-DRB1*01:03).

ניתוחים נוספים בוצעו על המרכיבים הבודדים של קריטריוני החומרה. השפעות ארוכות טווח נחקרו באמצעות ניתוחי זמן לאירוע עם מודל הסיכונים הפרופורציונליים של Cox, כולל כל הנתונים הזמינים לטווח ארוך ממרשם הבריאות הדנמרק. ספי המובהקות נקבעו על 5 × 10⁻⁸ עבור GWAS ו-.05 עבור ניתוחי זמן לאירוע.

תוצאות המחקר

הקוהורט המשולב למחקר כלל 4491 חולים, כאשר 4153 מה-PREDICT NBS ו-338 מה-NorDIBD. הגיל הממוצע באבחון עבור החולים היה 23.3 שנים, עם סטיית תקן של 8.4 שנים. מכלל אוכלוסיית החולים, 53% היו נשים, ו-27% סווגו כבעלי קוליטיס כיבית חמורה. חלוקה זו בין מקרים חמורים לחמורים פחות אפשרה חקירה מפורטת של הסמנים הגנטיים הקשורים לחומרת המחלה.

מתוך סך של 9,508,878 וריאציות של נוקלאוטיד בודד שנבדקו, נמצא כי לוקוס ספציפי על כרומוזום 6, הממוקם באזור HLA, קשור באופן מובהק לקוליטיס כיבית חמורה. יחס הסיכויים (OR) עבור קשר זה היה 2.23 (95% רווח בר סמך (CI), 1.96 עד 2.50; P = 4.22 × 10^-9), המדגיש קשר חזק בין מוקד זה לבין חומרת המחלה.

ניתוח נוסף של אללים זקופים של HLA גילה שהאלל HLA-DRB1*01:03 היה הגורם העיקרי לקשר זה, עם OR כולל של 3.32 (95% CI, 2.25 עד 4.89; P = 1.45 × 10^-9). באופן ספציפי, ה-OR עבור קבוצת ה-NBS היה 3.29 (95% CI, 2.22 עד 4.89), בעוד שקבוצת NorDIBD הראתה יחס סיכויים של 3.98 (95% CI, 0.54 עד 29.23).

שכיחות האלל HLA-DRB1*01:03 בקבוצות המשולבות הייתה 2.8%. לאחר התניה בקיומו של אלל זה, אף וריאנט גנטי אחר לא הגיע למשמעות כלל-גנום, דבר המדגיש את תפקיד המפתח של HLA-DRB1*01:03 בקוליטיס כיבית קשה.

האלל HLA-DRB1*01:03 היה קשור בסיכון גבוה משמעותית לתוצאות מחלה חמורות. עבור נשאים, ה-OR עבור ניתוח גדול היה 6.38 (95% CI, 3.89 עד 10.46; P < 0.001), עבור לפחות שני אשפוזים היה 5.24 (95% CI, 3.49 עד 7.86; P <0.001), ועבור שימוש ב-5000 מ"ג לפחות של קורטיקוסטרואידים סיסטמיים בתוך שלוש שנים מהאבחנה היה 2.30 (95% CI, 1.42 עד 3.71; P = 0.001), בהשוואה ללא נשאים.

ניתוחי זמן לאירוע אישרו כי הקשר בין HLA-DRB1*01:03 לחומרת המחלה נמשך מעבר לשלוש שנים לאחר האבחנה. לנשאי האלל היה יחס סיכונים של 2.22 (95% CI, 1.79 עד 2.74; P <0.001) עבור זמן לאשפוז, 5.13 (95% CI, 3.86 עד 6.81; P <0.001) עבור זמן עד לניתוח גדול ו-1.69 (95% CI, 1.38 עד 2.07; P <0.001) עבור זמן עד לשימוש ראשון בקורטיקוסטרואידים מערכתיים, בהשוואה ללא נשאים.

מסקנות

לסיכום, HLA-DRB1*01:03 קשור לקוליטיס כיבית חמורה, מה שמגביר את הסבירות לניתוחים גדולים, אשפוזים ושימוש מערכתי בקורטיקוסטרואידים בהשוואה למקרים פחות חמורים. מחקרים קודמים קשרו את האלל הזה לשכיחות קוליטיס כיבית, ומחקר זה תומך עוד יותר בקשר שלו למחלה כוללת וקשה כאחד. למרות התדירות הנמוכה שלו, HLA-DRB1*01:03 יכול לשמש ככלי חסכוני להערכת הסיכון למחלה קשה בחולי קוליטיס כיבית