HIRI הוא אתגר קליני גדול המתרחש כאשר אספקת הדם לכבד מופסקת זמנית ולאחר מכן משוחזרת, כפי שנראה בדרך כלל בכריתת כבד והשתלת כבד. מחקרים עדכניים מראים כי הפציעה כרוכה בלחץ חמצוני, הפרעות בתפקוד המיטוכונדריאלי, חוסר איזון מטבולי ודלקת מוגזמת. למרות שנחקרו אסטרטגיות כגון הפחתת זמן איסכמי, התניה מוקדמת איסכמית, נוגדי חמצון ומגנים במיטוכונדריה, השפעות ההגנה שלהם נותרו מוגבלות. בעיה מרכזית לא פתורה היא האופן שבו מטבוליזם של שומנים במיטוכונדריה, מתח חמצוני ממוקד mtDNA ואיתות דלקתי מתקשרים כדי להגביר את הפגיעה בכבד.
מחקר (DOI: 10.48130/targetome-0026-0011) שפורסם ב טרגטום ב-31 במרץ 2026 על ידי הצוות של Xiaojiaoyang Li, אוניברסיטת בייג'ינג לרפואה סינית, מדווח כי ACT מגן מפני HIRI על ידי דיכוי חוסר ויסות חיזור המיטוכונדריאלי המונע על ידי CMPK2 וחסימת מחזור הליפוטוקסיות-מתח חמצוני-דלקת.
כדי להגדיר את תפקידו של CMPK2 ומנגנון ההגנה של ACT, החוקרים שילבו מודלים של בעלי חיים, מודלים של תאים, ניתוח רצף וניסויים בביולוגיה מולקולרית. בעכברים, הם הקימו מודל של 70% איסכמיה בכבד ואחריו רפרפוזיה וטיפלו בבעלי חיים במינונים שונים של ACT, תוך שימוש ב-N-אצטילציסטאין כביקורת חיובית. הם גם בנו מודל ביטוי יתר של CMPK2 ספציפי להפטוציטים כדי לבדוק אם CMPK2 חיוני להגנה מתווכת ACT. במבחנה, הפטוציטים של AML12 נחשפו להיפוקסיה/חמצן מחדש כדי לחקות לחץ של איסכמיה-פרפוזיה, ולאחר מכן טיפול ב-ACT, השתקת גנים, גירוי חלבון רקומביננטי וטרנספקציה של mtDNA. רצף RNA של רקמת כבד שלמה והפטוציטים מבודדים הראה ש-HIRI שינה מאוד מסלולים הקשורים לסינתזת ATP, מטבוליזם של שומנים, הובלת אלקטרונים מיטוכונדריאלית, אפופטוזיס ודלקת. ACT הפך רבים מהשינויים התעתיקים הללו. ניתוח נוסף זיהה את CMPK2 ו-MYD88 כיעדים קריטיים משותפים. הצוות מצא כי HIRI הגביר acyl-CoA thioesterase 2 (ACOT2), מקדם הצטברות חומצות שומן חופשיות במיטוכונדריה. עומס שומנים זה הגביר את ייצור ROS והחליש את חילוף החומרים החמצוני במיטוכונדריה. ACT הפחית את ביטוי ACOT2, הוריד את רמות חומצות השומן החופשיות, החזיר גנים הקשורים לחומצת β-חמצון, הגביר את ייצור ה-ATP ושיפור פעילויות המיטוכונדריה I ו-IV. לאחר מכן בחנו החוקרים פגיעה חמצונית הקשורה ל-mtDNA. HIRI והיפוקסיה/חמצן מחדש הגבירו את ביטוי CMPK2, סינתזת mtDNA, הצטברות של mtDNA מחומצן, פתיחת נקבוביות מעבר לחדירת המיטוכונדריה ושחרור mtDNA. mtDNA ששוחרר הפעיל את ה-TLR9-MYD88-NF-κמסלול B, אשר קידם טרנסלוקציה גרעינית של גורם רגולטורי 1 של אינטרפרון (IRF1). IRF1 עורר עוד יותר את השעתוק של Cmpk2 ו-Duox2, ויצר לולאת משוב מזיקה שהעצימה את יצירת ROS ואת איתות דלקתי. ACT שיבש את המחזור הזה על ידי עיכוב טרנסלוקציה גרעינית של IRF1, הפחתת שעתוק Cmpk2 ו-Duox2 והגבלת דליפת mtDNA. מבחני כריכה, כולל DARTS, CETSA, SPR ו- MST, הציעו עוד כי ACT יכול ליצור אינטראקציה ישירה עם CMPK2 ולקדם את השפלה התלויה במיטופגיה. חשוב לציין, ביטוי יתר של CMPK2 ספציפי להפטוציטים החליש את ההשפעות המגן של ACT, ואישר את CMPK2 כיעד טיפולי מרכזי.
בסך הכל, המחקר מבסס את CMPK2 כמווסת מרכזי המקשר את חילוף החומרים של שומנים במיטוכונדריה, חוסר איזון חיזור, שחרור mtDNA והפעלה דלקתית ב-HIRI. על ידי מיקוד CMPK2 וציר TLR9-IRF1-CMPK2/DUOX2-mtDNA, ACT מספק בסיס מכניסטי לפיתוח התערבויות חדשות להפחתת פגיעת כבד הקשורה להשתלה וניתוחי כבד גדולים.
