חוקרים מאוניברסיטת אוקספורד ונניאנג טכנולוגי, סינגפור (NTU סינגפור) חשפו את המנגנון שבאמצעותו תאים מזהים ומתקנים צורה רעילה ביותר של נזק ל- DNA הגורם לסרטן, התנוונות עצבית והזדקנות מוקדמת.
הממצאים, שפורסמו ב מחקר על חומצות גרעיןחשף כיצד קישורי חלבון DNA (DPCs) – נגעי DNA מזיקים הנגרמים על ידי כימותרפיה, פורמלדהיד וחשיפה ל- UV – מוכרים ומפוררים על ידי SPRTN, אנזים לתיקון מפתח.
צוות המחקר גילה אזור חדש בתוך SPRTN המאפשר לו למקד באופן סלקטיבי נגעי DPC, מה שמגדיל את פעילות התיקון פי 67 תוך השארת מבנים מסביב ללא פגע.
בראשות קריסטיג'אן רמדאן, טוה קיאן צ'וי, פרופסור מכובד בסרטן וביולוגיה של תאי גזע בבית הספר לרפואה של לי קונג צ'יאן, NTU סינגפור וחוקר בכיר בכבוד במחלקה לאונקולוגיה, אוניברסיטת אוקספורד, בעבודות יש השלכות חשובות על שיפור הטיפול בסרטן ואגרי בריא.
האיום של נגעי DPC
בכל פעם שתא מתחלק לשניים, עליו ליצור במדויק עותק של כל ה- DNA שלו, תהליך הכרוך בתיאום הדוק של מכונות מולקולריות מתוחכמות. קישורי חלבון DNA (DPCs) הם נגעים מגושמים בהם חלבונים לא רצויים נצמדים ל- DNA, וחוסמים את תהליך העתקת ה- DNA של התא.
אם לא נותרו לא מקובלים, DPCs יכולים לגרום להתנוונות עצבית, הזדקנות מוקדמת וסרטן. לפיכך, הבנת האופן בו מתקנים נגעים אלה היא קריטית להגנה על שלמות הגנום ולמניעת תנאים אלה.
DPCs יכולים להופיע באמצעות חילוף חומרים תקיני סלולרי, כמו גם חשיפה לתרופות כימותרפיות, קרינת UV וסוכנים סביבתיים כמו פורמלדהיד. פורמלדהיד הוא מסרטן קבוצה 1 הנמצא בדרך כלל בריהוט ביתי, צבע וזיהום אוויר, כולל אובך.
SPRTN הוא אנזים קריטי המגן על תאים מפני נגעי DPC. זה עובר לאורך ה- DNA ומשפיל את החלבונים בנגעים, מה שמנקה את החסימה ומאפשר לתהליך ההעתקה של ה- DNA.
עד כה לא היה ידוע כיצד SPRTN מפרק באופן ספציפי נגעי DPC מבלי לפגוע בחלבונים פונקציונליים בתא.
גילוי תחום זיהוי נזק
צוות המחקר גילה אזור מתמחה בספרטן המניע את פעילותו נגד DPCs. האזור מגלה שרשראות של ubiquitin – תגיות זעירות המצורפות לחלבונים אחרים כדי לשנות את הפונקציה שלהם – שיש לנגעי DPC בשפע.
הכרה בתגים אלה מנחה ישירות את נגעי ה- DPC, מה שמעורר עלייה מהירה בפעילותו כדי לפרק את ההתקשרות המזיקות לחלבון.
"בהיעדרן של שרשראות ubiquitin ב- DPCs, Sprtn הוא איטי ולא יעיל, לוקח שעות כדי לפנות את נגעי ה- DNA. אבל כאשר שרשראות האוביקוויטין קיימות, היכולת של Sprtn למקד באופן ספציפי DPCs ולשבור אותם, משופרת גם בתפקיד, מה שמאפשר גם את התיקון של DNA, מנהל התוכנית לגילוי סרטן ורפואה רגנרטיבית בבית הספר לרפואה של לי קונג צ'יאן של NTU סינגפור.
חשוב לציין כי הצוות הראה כי שרשראות ארוכות יותר האיצו באופן משמעותי את תהליך התיקון בהשוואה לרגע שרק תגי ubiquitin אחד או שניים היו מחוברים לנגע ה- DNA. זה מאפשר ל- SPRTN לפעול במהירות ב- DPCs תוך חסכון בחלבונים אחרים חסרי התגים הללו.
השלכות על טיפול בסרטן והזדקנות בריאה
לממצאים אלה, המדגימים את חשיבותו של אזור ה- SPRTN שזה עתה התגלה לתיקון נגע DPC, יש השלכות חשובות בטיפול בסרטן ובהזדקנות בריאה.
ידוע כי מוטציות בגן SPRTN גורמות לתסמונת Ruijs-AALFS (RJALS), מצב נדיר המאופיין בחוסר יציבות כרומוזומלית, הזדקנות מוקדמת, וסיכון גבוה לסרטן הכבד המוקדם. גילוי מנגנון ההכרה של SPRTN מספק תובנות חיוניות לגבי ההגנות הטבעיות של התאים שלנו וכיצד פגמים בתיקון DPC יכולים להניע מחלות.
המחבר הראשון של המחקר, חוקר הפוסט-דוקטורט של אוקספורד, ד"ר וויי סונג, אמר: "היכולת של גופנו לתקן נזק ל- DNA שנגרם על ידי DPCs הייתה מזמן תעלומה. אך כעת, לאחר שאנו יודעים כיצד מנגנון התיקון עובד, הנחנו את היסודות לפיתוח דרכים פוטנציאליות לחיזוק ההגנות של הגוף מפני מחלות הקשורות לגיל, כמו גם את התופעות הבסיסיות.
ד"ר ג'נס סמול, יועץ בכיר באונקולוגיה רפואית, המחלקה לאונקולוגיה רפואית, טאן טוק סנג, סינגפור, אמר כי התייחס למומחה עצמאי, אמר כי המחקר לאונקולוגיה רפואית, בית החולים טאן טוק סנג, סינגפור, אמר כי מחקר החוקרים הוא משמעותי מכיוון שהוא זיהה כי שרשראות האוביקוויטין פועלות כמען האות העיקרי להפעלה מהירה של Sprtn וכנראה שהאותות העיקרית של SprTN כדי להפיק באופן ספציפי עם DOW.
ממצאים אלה מעודדים את ההבנה של יכולתו של SPRTN להשפיל באופן ספציפי DPCs ולמנוע מתאים נורמליים להיות סרטניים. יתר על כן, חלק מהחולים בסרטן עמידים לכימותרפיה ההורגת תאי גידול על ידי גרימת DPCs בהם. "
המעורבות של ubiquitin המוצגת על ידי המחקר פותחת את האפשרות לחקור אם נוגדנים אנטי-אובביקיטין או מעכבי ubiquitin-proteasome, כמו Bortezomib, יכולה להיות משמשת כאפשרויות טיפוליות להתגברות על התנגדות של חולי סרטן לתרופות כימותרפיות. ניתן לבדוק מושג זה במודלים של בעלי חיים כמו עכברים. "
ד"ר ג'נס סמול, יועץ בכיר באונקולוגיה רפואית, המחלקה לאונקולוגיה רפואית, בית החולים טאן טוק סנג, סינגפור
מחקרים עתידיים של החוקרים, כולל עבודה שוטפת בדג הזברה, מודלים של עכברים ורקמות אנושיות, שואפים לאמת את ממצאיהם ולחקור עוד יותר את הפוטנציאל לחיזוק מנגנוני תיקון DPC. מחקר זה עשוי לחולל מהפכה בהבנתנו בתהליכי ההזדקנות והסרטן, כמו גם לזהות התערבויות טיפוליות פוטנציאליות.
