טרנסלוקציות הן שגיאות כרומוזומליות "חתוך והדבק" המניעות לימפומות רבות, סוג של סרטן דם והסוג השישי הנפוץ ביותר של סרטן בסך הכל. זה כולל לימפומה של תאי המעטפת, תת -סוג נדיר אך אגרסיבי המאובחן בערך אחד מכל 100,000 אנשים בכל שנה.
ידוע כי התרגומים מעוררים סרטן על ידי שינוי פעילות הגנים הסמוכים לנקודות השבירה בהן כרומוזומים מצליחים ומצטרפים שוב. לדוגמה, טרנסלוקציה יכולה לחתוך בטעות גן לחצי, להשתיק את פעילותו או ליצור חלבונים היברידיים חדשים המסייעים בקידום סרטן.
מחקר שפורסם היום ב מחקר על חומצות גרעין מציג דרך חדשה לתרגום מקדם סרטן. הטרנסלוקציה הנמצאת בדרך כלל בלימפומה של תאי המעטפת גוררת אלמנט רגולטורי חזק לאזור חדש בגנום האנושי, שם מיקומו החדש מאפשר לו להגביר את הפעילות של לא רק אחד אלא 50 גנים בבת אחת.
הגילוי של מנגנון חיווט מחדש של גנום זה מראה את המיקוד המסורתי בקומץ הגנים בנקודות שבירה כרומוזומליות הוא צר מדי. המחקר גם מרחיב מאוד את רשימת יעדי התרופות הפוטנציאליים ללימפומה של תאי המעטפת, שלגביה אין תרופה ידועה.
"לא ציפינו לראות טרנסלוקציה יחידה מגבירה את הביטוי של כמעט 7% מכל הגנים בכרומוזום יחיד. אדוות ההפרעה גדולות בהרבה מהצפוי, וגם לזהות גנים חדשים של נהג סרטן, שכל אחת מהן מייצגת מטרה טיפולית פוטנציאלית חדשה", אומר ד"ר רנה בקמן, מחבר המחקר המתאים לחוקרת ובמרכז בברזל.
בלימפומה של תאי המעטפת, חתיכת כרומוזום 14 מחליפה מקומות עם חתיכת כרומוזום 11. אלמנט רגולטורי גן הנקרא משפר ה- IGH, מה שמגביר בדרך כלל את הפעילות של ייצור נוגדנים בתאי B בריאים, נוחת ממש ליד CCND1, גן המסייע לתאים לחלק. המשפר מתייחס ל- CCND1 כאילו היה גן המקודד לנוגדנים, מגביר את פעילותו ומדלק את המחלה.
מחקרים קודמים הראו כי הגברת הביטוי של CCND1 בלבד אינה מספיקה בכדי להפעיל את היווצרות לימפומה של תאי המעטפת. כדי להבין מדוע, המדענים יצרו תחילה טרנסלוקציות בתאים במנה. הם השתמשו ב- CRISPR כדי לשכפל את הפסקת הכרומוזומים המדויקת שנראתה בקרב חולים.
"בנינו מערכת ליצירת טרנסלוקציות בתאי B בריאים. מכיוון שמדובר בתאים מהונדסים, אנו יכולים לבצע ניסויים שאינם ניתנים לביצוע טכנית או אתית ברקמות המטופלים, מה שהופך אותה למודל מחלה מוקדמת באמת", מסביר ד"ר רוזר זורין, מחבר משותף של המחקר.
הניסויים חשפו כי למעלה מחמישים גנים לאורך כל הכרומוזום 11 היו פעילים הרבה יותר לאחר שהטרנסלוקציה התרחשה. הטרנסלוקציה השפיעה על פעילות הגנים על פני 50 מיליון זוגות בסיס, מרחב גדול משמעותית ממה שחשבו בעבר.
כיצד DNA מתקפל בתוך התאים המהונדסים חשף מדוע הטרנסלוקציה משפיעה על כל כך הרבה גנים בבת אחת. "DNA לולאות בתוך תאים. זה מה שמקרב שני קטעי DNA שנמצאים זה מזה במרחב הדו-ממדי קרוב יותר זה לזה במרחב תלת מימדי. הטרנסלוקציה גוררת את המשפר החזקה לחיזוק לולאה קיצונית, ומציבה אותו במעמדת הגנים, ומאפשרת לו את הסכמה של גנים.
באופן מסקרן, מרבית הגנים שנפגעו מהמשפר לא שתקו מלכתחילה. משפר ה- IGH פשוט מחייג את פעילותם למעלה. ניואנס ביולוגי זה עשוי להסביר מדוע לאותה טרנסלוקציה יכולה להיות השלכות שונות בסוגי תאים שונים או שלבי התפתחות. רק גנים שכבר היו פעילים מוגברים.
הממצאים עשויים להוביל לאסטרטגיות חדשות לגילוי של לימפומות של תאי המעטפת. "מכיוון שהמשפר בעיקר גנים על מדחי-על שכבר היו פעילים בתא ה- B הראשון שרוכש את ההחלפה, פרופיל אפיגנטית של תאים בסיכון עלול לאתר שילובים מסוכנים לפני מופיע לימפומה של תאי המעטפת", מסביר ד"ר ביקמן.
מחברי המחקר התוכנית הבאה ללמוד בדיוק כיצד הגנים שזוהו לאחרונה תורמים להתחלה ולהתקדמות של לימפומה. הבנה ובסופו של דבר הפרעה של השפעות הטרנסלוקציה הכרומוזומלית עשויה להניב טיפולים רחבים ועמידים יותר ללימפומה של תאי המעטפת וסוגים אחרים של סרטן המונעים על ידי החלפות כרומוזום.
