המחקר הגנטי הגדול ביותר על רטינול במחזור חושף תובנות חדשות לגבי השפעתו על הבריאות

מחקר שפורסם בכתב העת תקשורת טבע מספק הערכה מקיפה של הגנטיקה של רטינול במחזור הדם והשפעתו על בריאות האדם.

לימוד: השפעות גנטיות על זרימת הרטינול והקשר שלו לבריאות האדם

רקע כללי

ויטמין A הוא מיקרו-נוטריינט מסיס בשומן המעורב בתהליכים פיזיולוגיים שונים, כולל ראייה, חלוקת תאים, תפקוד חיסוני והתפתחות נוירו-עצבית. ויטמין A מתייחס לקבוצה של תרכובות, כולל רטינול, רטינואידים ופרווויטמין קרוטנואידים.

רטינול נצרך מתזונה מבוססת בעלי חיים ומועבר בעיקר לכבד, האיבר העיקרי שאחראי על אחסון וחילוף החומרים של רטינול. רטינול המופרש מהכבד מועבר על ידי הטרנספורטר המערכתי רטינול קושר חלבון 4 (RBP4) כדי להועבר לכל הגוף. RBP4 יוצר קומפלקס עם חלבון tetramer transthyretin (TTR) כדי להגביר את ייצובו ולהפחית את הסינון הכלייתי.

רטינול קשור באופן מכריע להתערבויות טיפוליות רבות. רטינואידים סינתטיים הדומים מבחינה מבנית לרטינול נמצאים בשימוש נרחב לטיפול בסיבוכים דרמטולוגיים וסוגי סרטן מסוימים. בנוסף, נעשה שימוש ברטינואידים אנדוגניים, כגון חומצה רטינואית כל-טרנס וחומצה רטינואית 13-cis, בדרמטולוגיה.

למרות שתוספת רטינול אינה מיועדת כיום לאנשים ללא מחסור ברטינול, עדויות קיימות מצביעות על כך שרמה גבוהה יותר של רטינול בדם קשורה לתמותה נמוכה יותר מכל הסיבות ותמותה ספציפית למחלה.

במחקר זה, מדענים ערכו את מחקר האסוציאציות הנרחב ביותר של הגנום של רטינול במחזור של עד 22,274 משתתפים ממוצא אירופי.

סקירה כללית של צנרת העדיפויות לאומדנים סיבתיים של רטינול (אומד שוני הפוכה משוקלל עם אפקטים אקראיים מכפילים (IVW-MRE)) ששורדים תיקון מרובה בדיקות (FDR < 0.01). אומדנים אלו נתונים לאחר מכן למבחנים להטרוגניות ולפליוטרופיה (שיטות מקוונות), כאשר נדבך מוקצה לאחר מכן על סמך כמה מחמש שיטות האקראיות של מנדל (MR) המיושמות לפחות מובהקות סטטיסטית נומינלית. בלוחות b ו-c, העלילה השמאלית מציינת את ציון ה-Z (בטא/SE) מהערכות MR IVW-MRE. ציוני Z חיוביים מציינים אומדן IVW-MRE חיובי של ההשפעה של רטינול במחזור הדם על תכונה זו ולהיפך. התכונות נצבעות לפי הקטגוריה הפנוטיפית הרחבה שלהן. העלילה הימנית מדמיינת את ציון ה-Z באמצעות מודל IVW-MRE לעומת זה של אומדן ה-MR באמצעות RBP4 IV בלבד (Wald Ratio). הקווים המקווקוים מייצגים בערך מובהקות סטטיסטית נומינלית (P <0.05). בפאנל b, רק תכונות שכבה מס' 2 משורטטות (שיטות מקוונות), בעוד שפאנל c משרטט הן תכונות של שכבה #2 והן של שכבה מס' 3.

תצפיות חשובות

מחקר האסוציאציות של הגנום זיהה שמונה לוקוסים נפוצים של וריאנטים הקשורים לרטינול ואות וריאציה חדש. צינור אינטגרטיבי לתעדוף גנים חשף אותות גנטיים הקשורים לרטינול מחוץ למתחם התחבורה הראשי של RBP4-TTR.

שמונת הגנים הללו באו לידי ביטוי גבוה בכבד והיו קשורים באופן מובהק למסלול חילוף החומרים של הפחמימות. ידוע כי גנים אלו קשורים באופן נרחב לחילוף החומרים באנרגיה בכבד.

בהתחשב במעורבות המכניסטית של ליפידים בספיגה, אחסון ואספקה ​​של רטינול, המדענים מציעים שהתפקידים המטבוליים המובהקים של גנים אלה מתכנסים לשינויים בשפע של תרכובות שומנים שונות. ניתוח האקראיות של מנדל שנערך במחקר הדגיש גם את תפקידם של שומנים בשליטה על שפע הרטינול במחזור.

יתר על כן, נותרה אפשרות שהומאוסטזיס של גלוקוז בדם ממלא תפקיד בשליטה על שפע הרטינול במחזור הדם באמצעות מנגנונים בלתי תלויים בשומנים. בהקשר זה, עדויות קיימות הראו מעורבות של טרנספורטר גלוקוז מבוקר אינסולין GLUT4 בוויסות רמות חלבון RBP4.

בסך הכל, ממצאים אלה מצביעים על כך שההשפעה של הווריאציה הנפוצה ביותר שניתן לזהות על רטינול במחזור הדם מתווכת באמצעות השפעות ישירות על מערכת התחבורה או באמצעות גורמים מטבוליים הקשורים לשומנים.

בין שמונה גנים עם עדיפות, מווסת גלוקוקינאז (GCKR), קופסת המזלג p2 (FOXP2), RBP4 ו-TTR הראו קשרים סיבתיים חזקים עם ריבוי רטינול במחזור. תפקידם של RBP4 ו-TTR בוויסות רמות הרטינול מבוסס היטב בספרות.

הגן GCKR מקודד לחלבון המווסת את האנזים המטבולי המרכזי glucokinase, הידוע כממלא תפקידים חיוניים בתהליכים הקשורים לגלוקוז ולשומנים. הגן FOXP2 ידוע בקשר שלו עם פונקציות נוירולוגיות, כגון עיבוד שפה. עם זאת, הקשר שלו עם רטינול אינו מתועד בבירור. הניתוח של מתאמים תעתיקים של גן זה חשף את הקשר שלו עם תהליכים ביולוגיים רבים, כולל ביולוגיה של מטריקס חוץ-תאי, גליקוזילציה ואיתות אינטרלוקין.

לגבי היבטים תפקודיים, המחקר חשף כמה תפקידים פחות מאופיינים של רטינול, כולל השפעתו על מבנה המוח והקישוריות. נמצא כי רטינול מווסת את העובי ושטח הפנים של מספר אזורי מוח, כולל קליפת המוח הקדמית הקדמית הקדמית הימנית. עובי מוגבר של אזור מוח זה נצפה בחולי סכיזופרניה. הקשר ההפוך שנצפה במחקר בין רמת הרטינול במחזור הדם לבין עובי קליפת המוח הקדמית הקדמית של העין הימנית מצביע על תפקיד מגן של רטינול בסכיזופרניה.

ניתוח רנדומיזציה מנדליאנית רחב תופעה נערך באמצעות פרוקסי גנטיות של רטינול במחזור כדי להעריך את הקשר הסיבתי של רטינול עם כמעט 20,000 פנוטיפים קליניים. הניתוח חשף השפעות סיבתיות של רטינול על מספר פנוטיפים קליניים, כולל דלקת, שומן, מדדים עיניים, המיקרוביום ופנוטיפים מוחיים שמקורם ב-MRI. יתר על כן, שומנים וקריאטינין בסרום זוהו כגורמים המשפיעים על שפע הרטינול במחזור.

ניתוח ציון פוליגני של רטינול שבוצע במחקר חשף את ההשפעה של גורמים גנטיים בקביעת רמות רטינול במחזור הנופלות מחוץ לטווח הנורמטיבי לגיל נתון.