התכונות המכניות של מטריצת הרקמות הן מכריעות לשמירה על בריאות ותפקוד התאים. עם הזדקנות, מטריצת רקמות מאבדת את שלמותה המכנית ומציגה תכונות ביו -פיזיות משתנות, הקשורות קשר הדוק למחלות שונות כולל מחלות וסוגי סרטן עצביים. בעוד שמדענים הכירו בחשיבותם של תכונות מכניות של מטריקס, בין אם ניתן לשמור או לשחזר את הבריאות הסלולרית על ידי חיקוי המיקרו -סביבה המכנית של רקמות בריאות נותרה תעלומה לא פתורה.
תכנות מחדש של תאים מסורתיים מסתמכת בעיקר על גורמים ביוכימיים או על טכנולוגיות עריכת גנים, אך שיטות אלה עשויות להיות בעלות השפעות מחוץ למטרה או סיכונים גידולים. למרות שמחקרים אחרונים הראו כי אותות מכניים מסוימים יכולים לסייע לתכנות מחדש של תאים, חסרה פלטפורמה חומרית שיכולה לחקות בו זמנית הן את המאפיינים האלסטיים הוויסקואלסטיים וגם הלא לינאריים של רקמות ילידיות. מטריצת רקמות מקוריות בעלת תכונות אלסטיות ויסקואלסטיות וגם לא לינאריות, אך הידרוגלים סינתטיים או טבעיים קיימים מחקים בעיקר רק אחד מהמאפיינים הללו. מגבלה זו מעכבת הבנה עמוקה יותר של תפקידה של מיקרו -סביבה מכנית רקמות בשמירה על תפקוד הסלולרי.
פריצת דרך טכנולוגית חדשנית
כדי להתגבר על מגבלות אלה, צוות ה- HUST פיתח מערכת הידרוג'ל ייחודית של אלגינט-קולגן רשת הידרוג'ל (IPN) המכונה "הידרוג'ל מחקית רקמות." עיצוב חדשני זה משלב בצורה חכמה את המאפיינים האלסטיים הלא לינאריים המסופקים על ידי רשתות קולגן עם ההתנהגות הדלקה לגזירה ויסקו-אלסטית שהוצגה על ידי רשתות אלגינט. על ידי התאמת ריכוזי הקישור בין יון סידן, צוות המחקר יכול לשלוט במדויק על מודול האחסון הראשוני של ההידרוג'ל תוך שמירה על ריכוזי קולגן ואלגינט עקביים, ובכך לחקות את התכונות המכניות של רקמות בגילאים שונים. תכנון זה משפר באופן משמעותי את היציבות המכנית ומבטיח לשחזור גבוה של תוצאות הניסוי.
הממצא החשוב ביותר של המחקר הוא שתאים יכולים להשיג אינטראקציות מכניות לטווח ארוך באמצעות שיפוץ מטריקס. פיברובלסטים שעובדו על הידרוגלים המחיקים רקמות הציגו דפוסי התנהגות חסרי תקדים: תאים התפשטו תחילה כרגיל על פני ההידרוג'ל, ואז החלו לנדוד זה לזה לאחר 8 שעות ליצירת אגרגטים מזנכימליים, כאשר צבירת התא מובילה לארגון מחדש של סיבי קולגן והיווצרות מבנה צרור. תופעה זו לא נצפתה על מצעי קולגן או אלגינט טהורים, מה שהוכיח את חשיבות ההשפעות הסינרגיסטיות בין רכיבים אלסטיים ויסקו -אלסטיים ולא לינאריים.
גילוי מנגנון ותיקוף
באמצעות מעכבי התכווצות, צוות המחקר הדגים כי התכווצות סלולרית משופרת היא גורם המפתח המניע את צבירת התאים ותכנות מחדש. כאשר נעצרה התכווצות סלולרית, אגרגטים מזנכימליים התנתקו לתאים המתפשטים באופן אינדיבידואלי, הודחק ביטוי גנים הקשורים מחדש, וההשפעות הפוטנציאליות המשופרות של הבידול נעלמו. זה מצביע על כך שלולאת המשוב החיובית בין התכווצות סלולרית לתכונות מכניות של מטריקס היא מנגנון הליבה להשגת תכנות מחדש.
ניתוח טרנסקריפטומי חשף את ההשפעה העמוקה של הידרוגלים מחלקים רקמות על תכנות מחדש של תאים. גנים גזעיים הכוללים סמני תאי גזע מזנכימליים כמו ID1, ID2, CD36 ו- CD9 היו מווסתים באופן משמעותי, והופעלו מסלולי תכנות מחדש מרובים הכוללים איתות Wnt, איתות היפו ואיתות PPAR. חשוב מכך, גנים הקשורים לאדיפוגנזה וגם לאוסטאוגנזה הוסדרו בו זמנית, ושברו את התפיסה המסורתית ששני מסלולי הבידול הללו מעכבים זה את זה זה בזה. ניסויים באימות פונקציונלי אישרו כי תאים המתורבתים על הידרוגלים המחלקים רקמות הראו עלייה פי 2.5 בהצטברות טיפות השומנים לאחר אינדוקציה אדיפוגנית וביטוי ALP באופן משמעותי לאחר אינדוקציה אוסטוגנית.
יישום פריצת דרך בטיפול בהבדלת סרטן
צוות המחקר יישם בהצלחה טכנולוגיה זו על טיפול בסרטן. תאי H1975 של סרטן ריאות שאינם קטנים בתאים על הידרוגלים המחקים רקמות שהפכו ממורפולוגיה מזנכימלית מתפשטת למצב מצטבר והבדילו בהצלחה לתאים דמויי אדיפוציטים, ומביעים סמני אדיפוציטים כמו PERILIPIN ו- PPARγ. בינתיים, סיבי לחץ מזנכימליים התארגנו מחדש לאקטין בקליפת המוח, מה שמצביע על התנעה של תאים.
ניתוח טרנסקריפטומי הראה כי תאי סרטן עברו שינויים מולקולריים קריטיים בהידרוגלים המחלקים את הרקמות: גנים הקשורים לאפיתל-מזנכימליים, הודחקו בזמן שהופעלו גנים הקשורים למזנכימליים-אפיתל (MET); אונקוגנים כמו EGFR, BRCA1 ו- CDC20 הוסדרו למטה, ואילו גנים מדכאי גידולים כמו ACSL1, GADD45G ו- CRB3 הוסדרו מחדש. שינויים מולקולריים אלה מצביעים על כך שהידרוגלים המחלקים רקמות יכולים לא רק לגרום להתבוננות תאי סרטן, אלא גם להפוך את המאפיינים הממאירים שלהם.
משמעות קלינית וסיכויי יישום
לטכנולוגיה זו יש סיכויי יישום רחבים ברפואה רגנרטיבית, המשמשת כפלטפורמה להרחבה אקסית של vivo ותכנות מחדש של תאים אוטולוגיים של חולים כדי לשפר את הפוטנציאל הטיפולי שלהם, וניתן לפתח אותה כחומרי פיגום להזרקה לקידום צבירת תאים והבחנה בתיקון רקמות. בטיפול בסרטן, טכנולוגיה זו פותחת אסטרטגיות לטיפול בהבדל חדש, המרת תאי סרטן לאדיפוציטים שאינם פרוליפרטיביים כדי לשנות באופן מהותי את תכונות הגידול, וניתן לשלב אותה עם כימותרפיה מסורתית והקרנות כדי לשפר את יעילות הטיפול.
בהשוואה לשיטות תכנות מחדש מסורתיות, לטכנולוגיה זו יש יתרונות משמעותיים: היא נמנעת מהשפעות פוטנציאליות מחוץ למטרה ומסיכונים טומוריגניים של עריכת גנים, אינן דורשות שילובי גורמים ביוכימיים מורכבים או וקטורי גנים, מספקת סביבת תכנות מחדש מתמשכת באמצעות אותות מכניים בתיווך מטריקס, ומציגה אפקטיביות על פני סוגי תאים מרובים. טכנולוגיה זו יכולה לשמש גם פלטפורמה חדשנית לסינון תרופות, המשמשת לחקר יעדים מולקולריים מרכזיים בתהליכי תכנות מחדש של תאים, להעריך את ההשפעות של תרופות מועמדות על התבוננות תאים ולהעריך את בטיחות התרופות בסביבות הקרובות יותר לרקמות ילידיות.
מַסְקָנָה
טכנולוגיית ההידרוג'ל המחקה רקמות שפותחה על ידי הצוות של פרופסור יוואי לי בהוסט מייצגת פריצת דרך משמעותית בתחום התכנות מחדש של תאים. על ידי השגת תכנות מחדש של תאים מכני הנגרם על ידי אותות בפעם הראשונה, טכנולוגיה זו לא רק מספקת נקודות מבט חדשות להבנת תפקידה של מיקרו-סביבה מכנית ברקמות בשמירה על בריאות התאים, אלא גם פותחת דרכים טיפוליות חדשות לרפואה מתחדשת וטיפול בסרטן. חידוש הליבה של מחקר זה טמון בגילוי המנגנון של אינטראקציות מכניות לתאים ארוכי טווח במטריקס ובחשיפת התפקיד הקריטי של התכווצות סלולרית משופרת בתהליך התכנות מחדש. עבודה זו לא רק עשתה התקדמות תיאורטית חשובה, אלא גם הפגין פוטנציאל מעשי אדיר. עם עידון טכנולוגי נוסף ומחקר תרגום קליני, הוא מבטיח לתרום תרומות חשובות לבריאות האדם, במיוחד בטיפול באתגרי הזדקנות גלובלית וטיפול בסרטן.
