צוות שהובל על ידי חוקרי המרכז הרפואי Southwestern Southwestern, חשף את המבנה האטומי של קומפלקס חלבון מרכזי לתפקוד של סיליה תנועה, המבנים דמויי השיער המשתרעים מהמשטחים של סוגי תאים רבים המייצרים את תנועתם.
ממצאי החוקרים שכללו רדיאל דיבר 3 (RS3), דיווחו ב טבע ביולוגיה מבנית ומולקולריתעזרו לענות על כמה שאלות מהותיות לגבי אופן פעולתם של תנועה של Cilia ויכולה בסופו של דבר להוביל לטיפולים חדשים לסילופתיות, מחלות בהן נפגעים מבנה ו/או לתפקוד של CILIA. אלה כוללים דיסקינציה צלילי ראשונית, הפרעה גנטית מגוררת חיים הגורמת לפוריות, בעיות נשימה כרוניות, מיקום איברים הפוכים ונוזל מוח עודף.
"הממצאים שלנו חושפים את RS3 כמרכז ייחודי המחבר בין תמיכה מכנית עם ייצור אנרגיה ומיחזור באברונים שמורים מאוד ומניבים תנועה."
דניאלה ניקסטרו, דוקטורט, פרופסור, ביולוגיה של תא, UT Southwestern
ד"ר ניקסטרו הוביל את המחקר עם Xuewu Zhang, Ph.D., פרופסור לפרמקולוגיה וביו-פיזיקה, והסופר הראשון ינה ג'או, דוקטורט, מדען מחקר במעבדת ניקסטרו.
סיליה נמצאת בכל מקום בתאים, ומגלמת מגוון תפקידים, הסביר ד"ר ניקסטרו. בעוד שצייליה שאינה מוטעית משמשת חיישנים לאותות כימיים ומכניים, צילום תנועות מכה בקצב כדי להניע סוגים מסוימים של תאים באמצעות נוזלים או להזיז חפצים ונוזלים קטנים בסביבתם וברקמות.
מדענים ידעו זה מכבר כי ההכאה המתנודדת של סיליום תנועה נוצרת על ידי אלפי חלבונים מוטוריים מולקולריים הנקראים Dyneins. אך כיצד תאים מתאמים את מעשיהם להצליף בסיליה קדימה ואחורה ואיפה נובעת האנרגיה המניעה את התנועה הזו.
כדי לעזור לענות על שאלות אלה, חוקרים ב- UTSW ובמקומות אחרים בדקו את המבנים של מתחמי חלבון שונים המרכיבים את פעולותיה הפנימיות של תניב סיליה. מרבית המחקרים הללו השתמשו באורגניזמים מודלים, כמו האצות הירוקות החד-תאי Chlamydomonasזה עובר דרך בתי הגידול המים שלהם עם שני סיליה תנועה.
שלושה מתסמי צליית אלה מרכיבים מבנים הנקראים חישורים רדיאליים, שחוזרים על פי פעמים רבות לאורך הסיליה ומחברים את צילינדר המיקרו-צינור ההיקפי המחזיק את מנועי הדינין לעמוד השדרה המרכזי, כך שבחתך הרוחב הדוברים הרדיאליים נראים כמו חיבורי הגלגל. ואילו המבנים של Chlamydomonas'קומפלקסים דיברו רדיאליים 1 ו -2 (RS1 ו- RS2) משקפים את אלה שנמצאים ביונקים, כולל בני אדם, האצות RS3 קצרה בהרבה מהמתחם של היונקים.
מחקרים שנערכו על ידי מעבדת ניקסטרו הראו כי חולים הנושאים מוטציות המשפיעות על RS1 ו- RS2 אך משאירים את RS3 שלמים הם בעלי סילופתיות פחות חמורות מאשר אלה בהן מושפעת גם RS3, מה שמצביע על כך ש- RS3 חשוב באופן ייחודי לתפקוד CILIA. עם זאת, המבנה המולקולרי של RS3 לא היה ידוע.
כדי לפתור את מבנה ה- RS3 של היונקים, DRS. ניקסטרו, ג'אנג וזאו ועמיתיהם השתמשו במגוון גישות לחקר RS3 של עכבר, כולל הדמיית היי-טק ממיקרוסקופיית קריו-אלקטרונים (Cryo-EM) וטומוגרפיה קריו-אלקטרונית, כמו גם פרוטאומיקה וביולוגיה חישובית.
מחקירתם עולה כי RS3 של יונקים עשויה מ -14 חלבונים, 10 מהם לא היו ידועים בעבר כחלק מהמתחם הזה. על ידי התאמת חלבונים אלה לאלה במאגר חלבון עכבר מקיף, החוקרים זיהו אותם ואת תפקידיהם.
ד"ר ג'או אמר כי כמה מהחלבונים של RS3 מעורבים בהצבת או הסרת קבוצות פוספט מחלבונים אחרים – פונקציה רגולטורית שהוא ועמיתיו החשודים ממלאים חלק בתיאום פעילותם של דינין מוטורס. מספר חלבונים אחרים במתחם זה מעורבים בייצור ATP, דלק בו תאים משתמשים באנרגיה ומניע את תנועת הדינין.
יחד, לדבריו, ממצאים אלה מראים כי מרכיבי RS3 הם מרכזיים הן לסנכרון פעילות דינין והן להפעלת תנועת המנועים בסיליה.
המבנה של RS3 יכול לשמש כתבנית לתכנון תרופות המשנות את פעילותו, אמר ד"ר ג'אנג. טיפולים כאלה יכולים לשמש בסופו של דבר לטיפול בסילופתיות כמו מחלת כליות פוליציסטית ודיסקינציה ראשונית של Cilia. החוקרים מתכננים להמשיך לחקור את התפקידים והאינטראקציות האישיות של חלבונים המרכיבים את RS3 וכיצד מבנה זה עשוי להיות שונה בין המינים.
ד"ר ניקסטרו מילא תפקיד מרכזי בהקמת המתקן Cryo-EM של UTSW, אותו ביים עד דצמבר 2019. ד"ר ג'אנג היא מלומדת וירג'יניה מורצ'יסון לינטיקום במחקר רפואי.
