החוקרים חושפים כיצד קרוסאוברים כרומוזומים מגנים על הפוריות

כאשר אישה נכנסת להריון, התוצאה של הריון זה תלויה בדברים רבים – כולל אירוע מכריע שקרה בזמן שהיא עדיין צמחה בתוך רחם אמה שלה. זה תלוי באיכות תאי הביצה שכבר נוצרו בשחלות העובר שלה. יש לחתוך את הכרומוזומים המכילים DNA בתאים אלה, לשחול ולמיין בצורה מושלמת. אצל גברים, אותו תהליך מייצר זרע באשכים אך מתרחש רק לאחר גיל ההתבגרות.

ניל האנטר, פרופסור במחלקה למיקרוביולוגיה וגנטיקה מולקולרית באוניברסיטת קליפורניה, דייוויס, אמר: "אם זה משתבש, אתה בסופו של דבר עם המספר הלא נכון של הכרומוזומים בביצים או בזרע," אמר ניל האנטר, פרופסור במחלקה למיקרוביולוגיה וגנטיקה מולקולרית באוניברסיטת קליפורניה. "זה יכול לגרום לפוריות, הפלה או לידתם של ילדים עם מחלות גנטיות."

במאמר שפורסם ב -24 בספטמבר בכתב העת טֶבַעצוות האנטר מדווח על תגלית חדשה גדולה על תהליך המסייע בהגנה מפני טעויות אלה. הוא חיבר את הכוריאוגרפיה של חלבונים המחברים בין זוגות כרומוזומים תואמים – להבטיח שהם ממוינים כראוי כאשר תאי ביצה וזרע מתפתחים ומחלקים.

תגליותיו של האנטר דרשו שיטות לצפייה באירועים המולקולריים של רקומבינציה של כרומוזום נפרשים עם פרט חסר תקדים. זה כלל הנדסה גנטית בשמרים ניצנים – אורגניזם מודל המשמש במשך עשרות שנים כדי לגלות כיצד פועלים תהליכים סלולריים בסיסיים.

"מבני הכרומוזומים שלמדנו השתנו מעט מאוד על פני האבולוציה", אמר האנטר. "לכל חלבון שהסתכלנו עליו בשמרים יש מקבילה ישירה בבני אדם." ממצאיו עשויים לשפר את ההבנה שלנו בבעיות פוריות וכיצד הם מאובחנים ומטופלים בבני אדם.

יוצרים קרוסאוברים כרומוזומים לחיבורים חזקים

לבני אדם יש 46 כרומוזומים בכל אחד מהתאים שלנו, המורכבים מ -23 זוגות של כרומוזומים "הומולוגיים", כאשר אחד מכל זוג ירש מכל הורה. בשלב מוקדם של תהליך ייצור זרע או ביצים, זוגות הכרומוזומים הללו מתיישרים, והכרומוזומים ההוריים נשברים ומצטרפים זה לזה. חילופי הכרומוזומים הללו, המכונה "קרוסאוברים", משרתים שתי פונקציות חשובות.

ראשית, הם עוזרים להבטיח שכל כרומוזום המועבר לצאצאים מכיל תערובת ייחודית של גנים משני ההורים. קרוסאוברים שומרים גם על הכרומוזומים המחוברים בזוגות תואמים. חיבורים אלה מנחים את התפלגות הכרומוזומים כאשר התאים מתחלקים לייצור ביצים וזרע. שמירה על חיבורי קרוסאובר היא מכריעה במיוחד אצל נקבות, אמר האנטר.

כאשר הכרומוזומים מזדווגים בפיתוח תאי ביצה או זרע, מחליפים גדילי DNA תואמים ומתפתלים זה בזה במרחק קצר ליצירת מבנה שנקרא "צומת הולידיי כפול". לאחר מכן נחתכים גדילי DNA של מבנה זה כדי להצטרף לכרומוזומים היוצרים קרוסאובר.

אצל גברים, פיתוח תאי זרע לא בשלים מחלקים מייד ומפיצים את הכרומוזומים לזרע. לעומת זאת, תאי ביצה המתפתחים בשחלה העובר עוצרים את התפתחותם לאחר שנוצרו קרוסאוברים. תאי הביצה הלא בשלים יכולים להישאר באנימציה מושעה במשך עשרות שנים לאחר הלידה, עד שהם מופעלים כדי לעבור ביוץ.

רק אז התהליך חוזר לתנועה: תא הביצה מתחלק לבסוף, וזוגות הכרומוזומים שהיו מחוברים על ידי קרוסאוברים מופרדים סוף סוף כדי לספק קבוצה אחת של כרומוזומים לביצה הבוגרת. "שמירה על קשרי הקרוסאובר במשך שנים רבות היא אתגר מרכזי לתאי ביצה לא בשלים", אמר האנטר.

אם זוגות כרומוזומים אינם מחוברים לפחות על ידי קרוסאובר אחד, הם יכולים לאבד קשר זה עם זה, כמו שני אנשים המופרדים בקהל מטלטל. זה גורם להם להתפרק בצורה לא נכונה כאשר התא סוף סוף מתחלק, ומייצר תאי ביצה עם כרומוזומים נוספים או חסרים. זה יכול לגרום לפוריות, הפלה או מצבים גנטיים כמו תסמונת דאון, בהם ילד נולד עם עותק נוסף של כרומוזום 21, מה שמוביל ליקוי קוגניטיבי, מומים בלב, אובדן שמיעה ובעיות אחרות.

משמרים לבני אדם

האנטר בילה שנים בניסיון להבין כיצד נוצרים קרוסאוברים וכיצד תהליך זה יכול להיכשל ולגרום לבעיות רבייה. על ידי לימוד תהליך זה בשמרים, החוקרים יכולים לדמיין ישירות אירועים מולקולריים של רזולוציית צומת כפול-הולדלי באוכלוסיות מסונכרנות של תאים.

החוקרים זיהו עשרות חלבונים המחייבים ומעבדים את הצמתים הללו. עמיתו של האנטר והפרסום דאז שאנגמינג טאנג (כיום פרופסור עוזר לביוכימיה וגנטיקה מולקולרית באוניברסיטת וירג'יניה) השתמשו בטכניקה בשם "גנטיקה בזמן אמת" כדי לחקור את תפקידם של אותם חלבונים. בשיטה זו הם גרמו לתאים להשפיל חלבון ספציפי אחד או יותר בתוך המבנים הקשורים לצומת. לאחר מכן הם יכלו לנתח את ה- DNA מהתאים הללו, כדי לבדוק אם הצמתים נפתרו ואם הם היו יוצרים קרוסאוברים. באופן זה הם בנו תמונה בה רשת של חלבונים מתפקדת יחד כדי להבטיח שנוצרים קרוסאוברים.

"אסטרטגיה זו אפשרה לנו לענות על שאלה שלפני כן לא הייתה אפשרית", אמר האנטר.

הם זיהו חלבוני מפתח כמו לוכסין המונעים אנזים הנקרא מתחם ה- STR (או קומפלקס הפריחה בבני אדם) לפירוק באופן לא הולם את הצמתים לפני שהם יכולים ליצור קרוסאוברים.

"הם מגנים על צומת ההולידיי הכפול," אמר האנטר. "זה תגלית מרכזית."

פרויקט המחקר בן השנים בשמרים רלוונטי לרבייה אנושית מכיוון שהתהליך השתנה מעט מאוד במהלך האבולוציה. אי הגנה על צמתים כפול-הולדני עשוי להיות קשורים לבעיות פוריות אצל בני אדם.

בנוסף לטאנג, הפוסט -דוק, שבעה סטודנטים לתארים מתקדמים במכללת UC דייויס למדעים ביולוגיים תרמו ליצירה זו, כולל ג'ניפר קו, מוחמד פורחוסינזאדה, אמרלד נגוין, נטלי ליו, כריסטופר מא, האניו לו ומוניקה לי.

מחברים נוספים בעיתון כוללים את שרה הרירי, רג'ינה בוהן וג'ון א. מקארתי, כולם חברי מעבדת האנטר.

המחקר של האנטר ממומן על ידי המכונים הלאומיים לבריאות והמכון הרפואי של הווארד יוז. עבודתו קיבלה גם מימון ממרכז הסרטן המקיף של UC דייויס, האגודה האמריקאית לסרטן, קרן הדאגה למחקר סרטן והקרן של דיימון רוניון סרטן.

המחקר של האנטר בנושא קרוסאובר ושילוב ההומולוגי משתמש במתקנים מדעיים מתקדמים במתקן הליבה של הפרוטאומיקה של האוניברסיטה, מתקן הדמיה של MCB Light Microscopy, מרכז הגנום, תוכנית הביולוגיה של עכברים ומרכז סרטן המקיף.