הגיל שלך אולי לא מספר את כל הסיפור על הבריאות שלך, אבל הדם שלך יכול

מה הכימיקלים שמסתובבים בדם שלך יכולים לחשוף לגבי הגיל שלך? מדענים בחנו דפוסים מטבוליים לאורך 96 שנות חיים כדי לחקור את הקשר שלהם עם בריאות ואריכות ימים.

מחקר: שעוני הזדקנות ותמותה מטבולומיים המבוססים על למידה אנסמבלית מזהים סיכון הזדקנות מערכתי לאורך תוחלת החיים של האדם ב-18,476 אנשים. קרדיט תמונה: luchschenF / Shutterstock

במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת מדע רפואה מתרגמתחוקרים פיתחו שני מדדי הזדקנות מטבולומיים כדי לבחון קשרים עם מחלות כרוניות וסיכון לתמותה תוך שימוש בנתונים מטבוליים של למעלה מ-18,000 אנשים בגילאי 1 עד 96 שנים. הממצאים מדגישים את הפוטנציאל של פרופיל מטבולומי בפלזמה להערכת סיכון עתידית ברמת האוכלוסייה וריבוד סיכון משופר.

עם הגיל המתקדם, התפקודים הפיזיולוגיים מתחילים לרדת בהדרגה. גיל ביולוגי גבוה יותר נקשר גם לסיכון מוגבר למחלות כרוניות ולתמותה. עם זאת, חתימות מטבולומיות לאורך תוחלת החיים אינן ברורות. הבנה של שינויים מטבולומיים הקשורים להזדקנות יכולה להודיע ​​על התפתחות טיפולית והתערבויות ממוקדות למניעת הידרדרות פיזיולוגית הקשורה לגיל.

לגבי המחקר

במחקר הנוכחי שנערך על פני שישה מרכזים בשנגחאי, סין, החוקרים ניתחו דגימות פלזמה מ-18,476 משתתפי Shanghai Pudong Cohort בגילאי 12 חודשים עד 96 שנים, תוך שימוש בספקטרומטריית מסה של ספיגה/יינון בלייזר בעזרת ננו (LDI-MS).

המחקר כלל תחילה 5,252 אנשים בריאים עם גיל ממוצע של 55 שנים כדי לפתח את מודל הגיל המטבולומי. לאחר מכן בדקו החוקרים את המודל בקבוצת אימות בריאה של 5,456 משתתפים ובחנו אותו בקבוצת מחלה של 7,768 משתתפים, עם גילאים ממוצעים של 55 ו-68 שנים, בהתאמה.

שאלונים סטנדרטיים תפסו את התזונה, אורח החיים, השינה, בריאות הנפש וההיסטוריה הרפואית המשפחתית של המשתתפים שבהם נתונים אלה היו זמינים. הערכות בסיס נערכו ב-2019, מצב המחלה הכרונית הוערך מחדש ב-2023, והתמותה עוקבה עד ינואר 2025.

בשנת 2023, 3,745 משתתפי עוקבה בריאים ו-4,658 משתתפי עוקבה במחלה השלימו סקרים חוזרים ועדכנו הערכות מחלות כרוניות. מתוכם, 1,500 עברו פרופיל פלזמה מטבולומי חוזר.

בקבוצה הבריאה, הצוות העריך את הגיל המטבולומי באמצעות מודל אנסמבל רב-אלגוריתמי הערמה ומחושב האצת גיל מטבולומי (mAA), המציין את המידה שבה הגיל המטבולומי שונה מגילו האמיתי של האדם.

עבור משתתפים עם מצבים בריאותיים קיימים, החוקרים השתמשו במודלים של רגרסיה של Cox כדי לפתח מדד סטיית גיל שמדד כיצד הסיכון לתמותה מבוסס מטבוליטים שונה ממה שהיה צפוי לגילו של אדם.

ניתוח העשרה של נתיבים זיהה מסלולים ביולוגיים הקשורים להזדקנות. בחירת תכונות בשילוב יער אקראי, מידע הדדי ו פְּלָצוּר רגרסיה לזיהוי מטבוליטים הקשורים להזדקנות. ניתוחים סטטיסטיים נוספים הפחיתו את הטיית החיזוי והעריכו דפוסים ספציפיים למין.

הצוות בדק את גישת האנסמבל על ידי הכשרה מחדש בביובנק הבריטי (UKB) סקר פרוטאומי, בריאות ותזונה לאומית (NHANES) סמן ביולוגי פיזיולוגי ונתוני מיקרוביום מעי אנושי.

תוצאות

פאנל של 56 מטבוליטים הקשורים לגיל שמר על רוב המידע הניבוי גיל שסופק על ידי כל 232 תכונות המטבוליטים. ערכי mAA גבוהים יותר נקשרו למספר גורמים של אורח חיים, סביבתי והיסטוריה משפחתית, כולל עישון פעיל, חשיפה לעישון פסיבי, שימוש בצבעי שיער, היסטוריה של עבודה במשמרות והיסטוריה הורית של מחלות לב וכלי דם מוקדמות. mAA גבוה יותר נותר קשור לסיכון גבוה יותר לתמותה לאחר שהתייחסו למדדים בריאותיים שנקבעו.

mAA גבוה יותר היה קשור לצריכה רבה יותר של בשר איברים, סוכר, בשר מעובד, פירות ים ומזונות מטוגנים, בעוד שדגנים מעורבים ופעילות גופנית נקשרו לערכים נמוכים יותר. ניתוחים חוזרים קישרו פעילות גופנית מוגברת וצריכת מזון מטוגן מופחתת לשינויים חיוביים יותר ב-mAA.

בנפרד, בקרב משתתפים עם יתר לחץ דם קיים, אלו שהשיגו לחץ דם מתחת ל-140/90 מ"מ כספית עד 2023 הראו שינויים נוחים יותר במדד סטיית הגיל המקושרת לתמותה מאשר אלו עם יתר לחץ דם בלתי מבוקר. ממצאים תצפיתיים אלה אינם קובעים אם מזונות בודדים או שינויים באורח החיים משפיעים ישירות על ההזדקנות הביולוגית.

למשתתפים עם mAA מואץ היה סיכוי גבוה יותר לפתח מצבים כרוניים כגון סוכרת, יתר לחץ דם ומחלת כבד שומני, והיו בסיכון גבוה יותר למוות מכל סיבה שהיא. החוקרים מצאו גם שסטיית גיל קשורה למצב בריאותי כללי, נוכחות של מחלות המשפיעות על מערכות גוף מרובות, והעומס של מצבים מרובים, מה שמצביע על כך שהיא יכולה להציע דרך מעשית להעריך סיכונים בריאותיים בין אוכלוסיות.

שני המדדים גם שיפרו את היכולת להבחין בין אנשים בעלי סיכון תמותה גבוה ונמוך יותר מעבר להערכות שבריריות, ציוני בריאות קרדיווסקולריים וסמנים ביולוגיים שגרתיים בדם, אם כי השיפורים באפליית הסיכון היו צנועים.

השינויים המטבולומיים השפיעו על מסלולים ביולוגיים הקשורים למטבוליזם של תריונין, סרין, גליצין, בוטאנואט, ציסטאין ומתיונין. מטבוליטים הקשורים באופן חיובי להזדקנות כללו 3-methylindole, קריאטינין וחומצה סבאצית, בעוד שהלאוצין עלה לאחר אמצע החיים והיה קשור ל-mAA גבוה יותר. בינתיים, l-asparagine, חומצה גליצרית ו-4-hydroxyproline, מטבוליט הקשור לקולגן, הוכיחו קשרים שליליים עם הגיל.

Serine ו-L-asparagine הראו דפוסים דומים בשני המינים, בעוד שחומצה גליצרית ו-L-cysteine ​​הראו הבדלים גדולים יותר בין המינים, ומדד סטיית הגיל המקושרת לתמותה היה גבוה יותר בגברים מאשר בנשים בקבוצת המחלה.

מבין המטבוליטים, ל-3-methylindole היה הקשר החיובי המובהק ביותר מבחינה סטטיסטית עם סיכון לתמותה, בעוד של-4-hydroxyproline היה הקשר ההפוך המובהק ביותר מבחינה סטטיסטית. באופן כללי, מטבוליטים הקשורים לסיכון גבוה יותר לתמותה הראו קשרים עם אינדקס מסת גוף גבוה יותר (BMI), שבריריות רבה יותר ובריאות לב וכלי דם ירודה יותר.

חיזוי הגיל הייתה חזקה כאשר גישת האנסמבל הוכשרה מחדש על נתוני NHANES ו-UKB אך בינונית עבור נתוני מיקרוביום מעיים. בדיקות אלו העריכו את יכולת ההסתגלות של גישת המודלים, במקום אימות עצמאי של שעון הפלזמה המקורי.

במשתתפים עם מחלה קיימת, מודל הגיל המטבולומי המקורי התאים פחות לגיל הכרונולוגי, ותמך בפיתוח של מדד נפרד הקשור לתמותה. בקרב משתתפים עם מחלות נלוות, סטיית גיל הייתה קשורה באופן עקבי לסמנים ביולוגיים שגרתיים בדם.

רמות גבוהות יותר של קריאטינין, חומצת שתן וחנקן אוריאה נקשרו לסטיות גיל גדולות יותר, בעוד שספירת המוגלובין, המטוקריט ואריתרוציטים הראו קשרים הפוכים. מצבים כמו מחלת כליות כרונית, גאוט ושבץ היו קשורים בנפרד לסטיית גיל גבוהה יותר, שגם עלתה ככל שמספר המחלות הקיימות עלה.

השלכות

הממצאים מצביעים על כך ששעונים מטבולומיים יכולים לסייע בזיהוי אנשים בסיכון למחלות כרוניות ולמוות. אם חקירות מכניסטיות ומחקרים רחבי היקף הכוללים אוכלוסיות מגוונות ומעקבים ארוכים יותר יאשרו את הממצאים הללו, מדדים אלה יכולים להשלים את השעונים האפיגנומיים והפרוטאומיים. שעונים אפיגנומיים עוקבים אחר גיל בצורה מדויקת אך עשויים להגיב פחות לשינויים הפיזיולוגיים הנוכחיים, בעוד שעונים פרוטאומיים מספקים מידע ברמת האיברים אך יכולים לדרוש מבחנים מורכבים.

פרופיל מטבולומי מהיר בפלזמה עשוי להציע גישה פשוטה יותר לניתוח קבוצות גדולות. מכיוון שמטבוליטים משקפים פעילות ביוכימית מתמשכת, בחינתם לצד חשיפות סביבתיות, שינויים גנטיים ושינויים פתולוגיים יכולה לספק תמונה מקיפה יותר של הבריאות, בתנאי שמחקרים עתידיים יקבעו קשרים סיבתיים.

אוכלוסיית המחקר הסינית ברובה, דגימה חוזרת מוגבלת והצורך באימות עצמאי של חיזוי תמותה מגבילים יישום קליני מיידי. זיהוי מטבוליטים ומסלולים מוצעים דורשים גם אישור ניסוי נוסף. החוקרים לא התאימו את אסוציאציות המטבוליטים החוקרים לצורך השוואות מרובות.