האם תכונות אישיות קשורות להפרעות פסיכיאטריות? מחקר רחב הגנום חושף קשרים גנטיים

במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת טבע התנהגות אנושיתחוקרים מארצות הברית של אמריקה ערכו מחקר איגוד רחב גנום (GWAS) על תכונות אישיות כדי לזהות לוקוסים גנטיים משמעותיים ולחקור את המתאמים הגנטיים הפוטנציאליים בין תכונות אישיות והפרעות פסיכיאטריות. הם זיהו 208 לוקוסים משמעותיים בכל הגנום לנוירוטיות, כולל 79 לוקוסים חדשים שלא נמצאו במחקרים קודמים ו-62 לוקוסים חדשים בסך הכל. הם זיהו לוקוסים חדשים עבור תכונות אישיות אחרות, וחשפו השפעות גנטיות מורכבות על האישיות והקשר שלה למצבים פסיכיאטריים כמו דיכאון וחרדה.

ציר ה-y הוא המתאם הגנטי. פסי שגיאה (בשחור) מציינים את 95% ה-CI של המתאם הגנטי המשוער. חרדה מציינת חומרים שנלקחו עבור חרדה; תרופות נקבעות לפחות לשבועיים. פעילויות עשה זאת בעצמך כבדות מתארות את סוגי הפעילות הגופנית ב-4 השבועות האחרונים; למשל, ניכוש עשבים, כיסוח דשא, נגרות וחפירה. התנהגות מאנית מתארת ​​התנהגות מאנית/היפר למשך יומיים. מחקר: חקירה רחבה של הגנום על הארכיטקטורה הגנטית הבסיסית של תכונות אישיות וחפיפה עם פסיכופתולוגיה

רֶקַע

עדויות מצביעות על כך שתכונות האישיות "חמש הגדולות", כולל אקסטרברסיה (כמה היא אנרגטית, חברותית וידידותית), נוירוטיות (נטייה לרגשות שליליים), הסכמה (היכולת להיות אמפתי ומועיל), מצפוניות ופתיחות, משפיעות על ההתנהגות. ורגישות להפרעות פסיכיאטריות. מחקרים גנטיים הראו כי נוירוטיות קשורה מאוד לדיכאון וחרדה, וחלק ניכר מהסיכון הגנטי לדיכאון קשור לתכונה זו. סכיזופרניה קשורה גם לנוירוטיות, כאשר בין השניים מזוהים לוקוסים גנטיים משותפים. במהלך 15 השנים האחרונות, GWAS עזר לזהות וריאנטים גנטיים ספציפיים הקשורים לתכונות אלו, במיוחד נוירוטיות, שבה התגלו מאות לוקוסים. מחקרים עדכניים עם דגימות גדולות יותר חשפו לוקוסים גנטיים נוספים הקשורים להחצנה, מה שמקדם את ההבנה שלנו לגבי הארכיטקטורה הגנטית העומדת בבסיס מימדי האישיות הללו.

במחקר הנוכחי, חוקרים ערכו GWAS ומטה-אנליזות על חמש תכונות האישיות הללו כדי לחקור תורשה גנטית, מסלולים ביולוגיים וקשרים סיבתיים פוטנציאליים עם דיכאון וחרדה. המחקר שם דגש משמעותי על זיהוי לוקוסים גנטיים חדשים, חקירת תפקידם בארכיטקטורה הגנטית הרחבה יותר, והבנת משחק הגומלין בין תכונות אלו לבין התנהגויות אנושיות מורכבות אחרות.

לגבי המחקר

המחקר השתמש בנתונים מ-Million Veteran Program (MVP) כדי לבצע GWAS על תכונות האישיות "חמש הגדולות", תוך ניתוח מדגם של ~224,000 אנשים. הנתונים נזקפו באמצעות פאנלים של 1,000 גנומים ומשאבי גנום אפריקאי, והניתוחים היו מרובדים לפי מוצא אירופי (EUR) ואפריקאי (AFR). מטא-אנליזות שילבו נתוני MVP עם מערכי נתונים אחרים, והגדילו את גודל המדגם עד ל-~682,000 עבור נוירוטיות. המחקר ערך גם מטה-אנליזה מעבר-מוצא, אשר זיהתה 216 לוקוסים משמעותיים בכל הגנום לנוירוטיות, כולל 16 לוקוסים חדשים, מה שמדגיש עוד יותר את מורכבות ההשפעות הגנטיות על תכונה זו. תורשתיות פולימורפיזם של נוקלאוטידים בודדים (SNP) הוערכה באמצעות רגרסיה של ציון חוסר שיווי המשקל בקישור (LDSC). כמו כן, נעשה שימוש במחקרי אסוציאציות של התעתיק (TWAS) ושל פרוטאומה (PWAS) לזיהוי גנים הקשורים לתכונות אישיות, ולאחר מכן ניתוחי מסלול, הפרעות תרופות ומיפוי עדין. רנדומיזציה מנדלית (MR) הופעלה כדי לחקור קשרים סיבתיים בין תכונות אישיות, דיכאון וחרדה. ניתוח זה הראה קשר סיבתי דו-כיווני, עם השפעות חזקות יותר מנוירוטיות ועד חרדה, והדגיש את משחק הגומלין המשמעותי בין תכונות אלו לבין מצבים פסיכיאטריים. לבסוף, ציוני סיכון פוליגניים אומתו באמצעות קבוצה עצמאית מייל-פן.

תוצאות ודיון

במדגם ה-EUR, זוהו 34 לוקוסים משמעותיים על פני חמש תכונות האישיות, עם המספרים הגבוהים ביותר עבור אקסטרברסיה ונוירוטיקה (11 כל אחד). לוקוסים בולטים כללו MAD1L1 ו- CRHR1 לנוירוטיות ו-CRHR1 ו-MAPT עבור אקסטרברסיה. למצפוניות היו שני לוקוסים ליד FOXP2 ו-ZNF704, לפתיחות היו שבעה לוקוסים, כולל BRMS1 ו-RIN1, ולנוחות היו שלושה לוקוסים ליד SOX7 ו- PINX1. שני לוקוסים משמעותיים להסכמה נמצאו בדגימת ה-AFR, אך לא נמצאו וריאנטים משמעותיים לכל הגנום (GWS) עבור התכונות האחרות.

המטה-אנליזה לנוירוטיות זיהתה 208 לוקוסים של GWS, כאשר 79 לוקוסים חדשים לא נמצאו במחקרים קודמים ו-62 לוקוסים חדשים בסך הכל. לוקוסים משמעותיים כללו NSF, KANSL1 ו-CRHR1, בעיקר על כרומוזומים 1 ו-11. ניתוח אקסטרברסיה גילה 14 לוקוסים משמעותיים, כשהבולט ביותר הוא כרומוזום 12 ליד WSCD2. כרומוזום 11 הראה קשרים עם נוירוטיות, אקסטרברסיה והסכמה, עם ממצאים חופפים ליד ARNTL1. פרטי הלוקוס המלאים מסופקים בטבלאות ובאיורים משלימים.

מטא-אנליזה חוצה מוצא המשלבת נתוני EUR ו-AFR זיהתה 216 לוקוסים של GWS לנוירוטיות, כולל 16 חדשים, וגילתה לוקוסים נוספים להסכמה ומצפוניות. TWAS מצא קשרים גנים משמעותיים עם תכונות כמו נוירוטיות וחצנה על פני רקמות מוח ודם שונות, והדגישו גנים כגון CRHR1 ו-KANSL1-AS1. PWAS קישר בין 47 חלבונים לנוירוטיקה, כאשר רבים מהם מראים אותות קולקליזציה. הנוירוטיות גם הראתה את התורשה הגבוהה ביותר מבין התכונות שנחקרו וחשפה חפיפה גנטית משמעותית עם חרדה. ניתוח מתאם גנטי מקומי מצא מתאמים משתנים בין תכונות, עם החפיפה הגבוהה ביותר בין נוירוטיות ואקסטרברסיה.

מיפוי עדין של וריאנטים זיהה 166 וריאנטים גנטיים ייחודיים הקשורים לתכונות אלה, כאשר לנוירוטיות יש את רובן. המחקר מצא גם קשרים משמעותיים בין תכונות אישיות והפרעות פסיכיאטריות, במיוחד בין נוירוטיות ודיכאון/חרדה. ניתוח הפרעות סמים הציע טיפולים פוטנציאליים לנוירוטיות המבוססים על גנים קשורים, עם חפיפה מסוימת עם תרופות לדיכאון. ניתוח MR הראה השפעות סיבתיות דו-כיווניות בין נוירוטיות ודיכאון/חרדה, עם השפעות חזקות יותר מנוירוטיות לחרדה. לבסוף, חיזוי ציון סיכון פוליגני הראה דיוק צנוע בניבוי תכונות אישיות.

מַסְקָנָה

לסיכום, המחקר משפר את ההבנה שלנו לגבי הבסיס הגנטי של תכונות אישיות והקשרים שלהן לבריאות הנפש. הוא זיהה אסוציאציות גנטיות חדשות לתכונות אישיות תוך חקר האינטראקציות המורכבות שלהן עם מצבים כולל דיכאון וחרדה. מחקרים עתידיים יכולים להשוות דגימות פנוטיפיות עמוקות עם נתוני MVP ולהתבסס על מחקר זה כדי להגביר את הדיוק להסכמה, מצפוניות, פתיחות והחצנה.