האם ארס עקרב יכול לעורר טיפולים חדשים למחלות כבד?

מחסימת מסלולים חיסוניים דלקתיים ועד שיבוש נגיפי הפטיטיס, פפטידים שמקורם בעקרב מושכים תשומת לב כמועמדים לתרופות פוטנציאליות, אבל עד כמה הם קרובים להפוך לטיפולים שימושיים קלינית?

סקירה: פפטידים של ארס עקרב: גישות טיפוליות חדשות להפרעות דלקתיות וכבדיות. קרדיט תמונה: פטר סיימון / Shutterstock

בסקירה שפורסמה לאחרונה בכתב העת iLIVERסיכמו החוקרים את הפוטנציאל הטיפולי, המנגנונים, המעמדות המבניים, היישומים, המגבלות והפיתוח העתידי של פפטידים ארס עקרבים להפרעות דלקתיות וכבדיות.

רֶקַע

יותר מ-2,700 מיני עקרבים על פני 20 משפחות תועדו, המספקים מקור מגוון של מולקולות. ארס עקרב מורכב מחלבונים, פפטידים, אנזימים ומולקולות קטנות. הארס מכיל פפטידים מגוונים שיכולים לשמש כמועמדים לתרופה מכיוון שהם מכוונים לחלבוני קולטן ותעלות יונים תלויות מתח.

הרפואה הסינית המסורתית השתמשה בתכשירים של עקרבים במשך יותר מאלף שנה, בעוד שהמחקר התקדם לעבר בידוד פפטידים והגדרת מטרותיהם. הפרעות דלקתיות וכבדיות כרוניות נותרו אתגרים מכיוון שהפעלה של מערכת החיסון תורמת לפציעת רקמות ולפיברוזיס.

ארס עקרב מתרופה מסורתית לטיפול מולקולרי

המחקר על ארס עקרבים התפתח משימוש רפואי מסורתי ליישומה בגילוי תרופות מבוסס מבנה. באמצע עד סוף המאה ה-20, טכנולוגיות הפרדת חלבונים, כגון כרומטוגרפיה נוזלית בעלת ביצועים גבוהים (HPLC), סיפקו כלים להפרדת צורות מקרומולקולריות רעילות משברי פפטיד ביו-אקטיביים.

מאוחר יותר, התקדמות ברצף הגנום והתעתיק עזרה לזהות רצפים מבשרי פפטיד למרות הזמינות המוגבלת של ארס. בנוסף, תהודה מגנטית גרעינית (נמ"ר) טכניקות ספקטרוסקופיה וקרני רנטגן הבהירו את המבנים השמורים, בעוד הדמיות עגינה מולקולרית ודינמיקה מולקולרית תמכו בתכנון פפטידים.

מבנה פפטידים ומטרות תפקודיות

ניתן לחלק פפטידים שמקורם בארס עקרבים לשתי קטגוריות: פפטידים מגשרים דיסולפידים (DBPs) ופפטידים שאינם מגשרים דיסולפידים (NDBPs). DBPs מכילים קשרי דיסולפיד פנימיים שמורים המספקים יציבות תרמית, כימית ופרוטאוליטית. הם יכולים לשנות תעלות נתרן, אשלגן, סידן וכלוריד תלויות מתח. המטרות שלהם כוללות תעלת אשלגן 1.3 מגודר מתח (Kv1.3), מתבטא על תאי זיכרון T מופעל כרוני. NDBPs הם בדרך כלל קצרים יותר, ליניאריים ולעיתים קרובות אמפיפטיים. הם יכולים לקיים אינטראקציה עם ממברנות תאים או קולטן דמוי אגרה 4 (TLR4), המשפיעים על איתות דלקתי.

יישומים אנטי דלקתיים ונוירולוגיים

מספר פפטידים מדגימים פעילות אימונומודולטורית ממוקדת במודלים ניסיוניים. BmKK2, DBP יציב תרמי מ Buthus martensii Karschחוסם Kv1.3 על מקרופאגים ותאי T ומווסת למטה את TLR4/גורם גרעיני kappa-light-chain-enhancer של תאי B מופעלים (NF-κB) מסלול, הפחתת הפעלת הדלקת ושחרור ציטוקינים דלקתיים כגון גורם נמק הגידול-אלפא (TNF-α) ואינטרלוקין-1 בטא (IL-1β). BmKTX ואנלוגים מראים זיקה ננומולרית ל- Kv1.3. ToAP3 ו-ToAP4 מפחיתים ייצור ציטוקינים דלקתיים ומשנים את הצגת האנטיגן ומולקולות קוסטימולטוריות.

פפטידים ארס נחקרו על תפקידם בדלקת וכאב נוירולוגיים. BotAF הראה פעילות משככת כאבים חזקה במכרסמים. פפטיד עמיד בחום ארס עקרב (SVHRP) חוצה את מחסום הדם-מוח ומפחית את היפראקטיבציה המיקרוגליאלית במודלים של דלקת עצבית. Ts14 נקשר עם אנגיוגנזה, מופחתת שקיעת מטריקס חוץ-תאית והפחתת מיאלופרוקסידאז (MPO) ו-N-אצטיל-β-D-glucosaminidase (לְנַדְנֵד) פעילות בתיקון רקמות.

דלקת כבד ופיברוזיס

במחקרים בבעלי חיים, ארס עקרב גולמי שלם יכול לגרום לרעילות כבדית תת-קטלנית, כולל נפיחות חולפת של הפטוציטים, ניוון גרגירי ועלייה בסרום אלנין אמינוטרנספראז (ALT), אספרטאט אמינוטרנספראז (AST), פוספטאז אלקליין (ALP), ולקטאט דהידרוגנאז (LDH) בעקבות הרעלה מערכתית.

הפרעות כבד כרוניות לא ויראליות כוללות סטאטו-הפטיטיס הקשורה לתפקוד מטבולי (לִכתוֹשׁ), מחלת כבד הקשורה לאלכוהול (ALD), פגיעה בכבד הנגרמת על ידי תרופות (DILI), ושחמת מתקדמת. הפרעות אלו כוללות אינטראקציות בין תאי קופפר, לויקוציטים חודרים ותאי כבד (סטלטים)HSCs).

בעכברים, מעובד Buthus martensii Karsch תמצית מימית של בלוטת ארס המכילה BmKK2 שיפרה באופן משמעותי סטאטו-הפטיטיס לא-אלכוהולית כתוצאה מתזונה (נאש), הפחתת סטאטוזיס בכבד, דלקת ופיברוזיס על ידי החלשת הפעלת מקרופאגים בתיווך Kv1.3 ודיכוי ציר האיתות NF-κB/TNF-α.

הסקירה מתארת ​​קישור מוצע בין איתות מקרופאגים, שינוי גורם גדילה בטא 1 (TGF-β1), הפעלת HSC והצטברות מטריקס חוץ תאית; אימות כבד ישיר נותר הכרחי.

פפטידים אנטי-ויראליים ודלקת כבד נגיפית

Smp76, DBP של 76 חומצות אמינו מ מזל עקרב מארוס פלמטוסמכוון לחלקיקים ויראליים חוץ-תאיים ומונע כניסת מארח-תא; זה גם מגביר את האינטרפרון בטא (IFN-βביטוי באמצעות גורם רגולטורי אינטרפרון 3 (IRF3) זרחון. זה פועל נגד וירוס הפטיטיס C (HCV), וירוס דנגי (DENV), וירוס זיקה (ZIKV). נגזרות Ctry2459 מנטרלות חלקיקי HCV ומפחיתות הצטברות חלבון ויראלי תוך תאי.

עבור וירוס הפטיטיס B (HBV), BmKDfsin4 מעכב שכפול ויראלי בַּמַבחֵנָה באופן תלוי מינון, הפחתת HBV DNA ואת האנטיגנים הנגיפיים HBeAg ו-HBsAg עם ציטוטוקסיות נמוכה. Mucroporin-M1 מפחית ביטוי של גורם גרעיני הפטוציט 4 אלפא (HNF4α), גורם מארח הנדרש לשכפול HBV. Eval418-FH5 מראה שיפור בהליכיות אלפא אמפיפתית ויציבות מטבולית, עם פעילות אנטי-ויראלית נגד וירוס הרפס סימפלקס מסוג 1 (HSV-1).

חסמים ופיתוח עתידי

פפטידים יכולים להיות קשים לבידוד וטיהור, עלולים לעבור פירוק אנזימטי, בעלי זמן מחצית חיים בפלזמה קצרים וזמינות ביולוגית פומית ירודה, ויכולים לייצר תגובות חיסוניות או השפעות מחוץ למטרה. ייצור בקנה מידה גדול יכול להיות קשה ויקר מבחינה טכנית, בעוד שבעיות רגולטוריות, אתיות וזיהוי מטרות מוסיפות מורכבות.

פפטידי ארס רבים חסרים מבנים תלת מימדיים שנפתרו בניסוי, מה שמגביל את הניתוח החישובי. הסקירה מדגישה בינה מלאכותית ולמידת מכונה, תצוגה מולקולרית בתפוקה גבוהה וביואינפורמטיקה ככלים שעשויים להאיץ את הגילוי וההנדסה של פפטידים.

ננופורמולציות, כולל ליפוזומים וננו-חלקיקים פולימריים ושומנים, עשויים להגן על פפטידים מפני פירוק, להאריך זמן מחצית חיים מערכתי ולתמוך באספקה ​​ספציפית לרקמות. ניסוי שלב I של כלורוטוקסין (CLTX) קולטן אנטיגן כימרי מכוון (מְכוֹנִית) טיפול בתאי T בגליובלסטומה חוזרת הוכיח היתכנות ובטיחות, וסיפק ראיות קליניות לכך שפפטיד ארס עקרב יכול לשמש כמרכיב מיקוד בפלטפורמה טיפולית מתקדמת.

מסקנות

פפטידים ארס עקרבים מייצגים מקור מגוון של מולקולות ביו-אקטיביות עם יישומים אנטי-דלקתיים, משככי כאבים, אימונומודולטורים, אנטי-ויראליים ופוטנציאליים לכבד. הסקירה מסכמת פעילות ניסיונית נגד מסלולים דלקתיים, תהליכים הקשורים לכאב, זיהומים ויראליים ומחלות כבד הנגרמות על ידי תזונה במודלים של בעלי חיים או תאים.

א מעובד Buthus martensii Karsch תמצית בלוטת ארס המכילה BmKK2 מספקת עדויות פרה-קליניות ישירות להפחתה של NASH המושרה על ידי תזונה בעכברים, בעוד ש-Smp76, Ctry2459, BmKDfsin4 ו-Mucroporin-M1 מדגימים מנגנונים אנטי-ויראליים הרלוונטיים להפטיטיס. עם זאת, אי ודאות מבנית, חוסר יציבות אנזימטית, מגבלות פרמקוקינטיות, אימונוגניות, אתגרי ייצור ונתונים מוגבלים של יעילות כבד ישירה נותרו מחסומים.

בינה מלאכותית, ננו-מסירה ומודלים כבדיים קפדניים עשויים לתמוך בהתקדמות בסופו של דבר לקראת הערכה קלינית של המועמדים המבטיחים ביותר. דרוש מחקר נוסף כדי להבהיר את מנגנוני הפעולה, הפרמקוקינטיקה, הרעילות והיתכנות קלינית.