גישה ממוקדת אדם מסבירה תת-סוגים גנטיים אוטיזם מובחנים

מחקר חדש מראה כי אוטיזם אינו מצב אחד, אלא ארבעה, שכל אחד מהם מונע על ידי גנים שונים ודפוסי התפתחות מוח, ועוזר לעצב מחדש את האבחנה והטיפול.

מחקר: פירוק ההטרוגניות הפנוטיפית באוטיזם מגלה תוכניות גנטיות בסיסיות. קרדיט תמונה: Chrupka/Shutterstock.com

מאמר שפורסם ב גנטיקה של טבע מספק הצצה חדשה לתפקיד השונות הגנטית במגוון התסמינים הקליניים שנמצאים בהפרעת ספקטרום אוטיזם (ASD). צוות החוקרים מצא כי ניתן להבדיל בין שיעורי אוטיזם קלינית. כל אחד מהם קשור לדפוסים ייחודיים של הפרעה בגנים, ומשקפים הפרעות ברמה המולקולרית המובהקת הנגרמת כתוצאה ממערכות מוטציות ספציפיות לכיתה.

מָבוֹא

ASD הוא מצב התפתחותי עצבי המאופיין בקשיים בתקשורת חברתית ואינטראקציה, ומפגין לעתים קרובות דפוסי התנהגות מוגבלים וחוזרים על עצמם, תחומי עניין או פעילויות. עם נטל ASD הולך וגובר בכל שנה, ההבדלים הפנוטיפיים והגנטיים בבריכת ה- ASD הופכים להיות ברורים יותר.

מחקר שיטתי מבוסס ראיות על נתונים גנטיים ופנוטיפיים לא תאם את המורכבות הגנטית והפנוטיפית של ASD. המחקר הנוכחי השתמש במדגם גדול של פנוטיפים של אוטיזם כדי לחשוף מעמדות פנוטיפיים ואת ההטרוגניות הגנטית הבסיסית.

שיטה ממוקדת אדם חיונית בניתוח זה, במקום להתמקד בתכונות בודדות, מכיוון שכל תכונה המופיעה יחד משפיעה באופן בלתי נמנע על האחרת. רק אז ניתן למפות אותם כראוי למוצא הגנוטיפי שלהם. גישה כזו מספקת תמונה ברורה יותר כיצד שיבושים התפתחותיים אלה מתקשרים ומתפתחים, ומאפשרת פרוגנוזה מושכלת.

גישה זו נמנעת ממגבלה של ניתוחים ממוקדי תכונות מסורתיים ומלכדת טוב יותר את האופי המורכב והאינטראקציה של תסמיני ASD אצל אנשים אמיתיים.

על המחקר

המחקר הנוכחי השתמש בנתונים גנוטיפיים ופנוטיפיים מקבוצת הניצוץ של 5,392 אנשים. הם אספו נתונים פנוטיפיים משאלוני אבחון סטנדרטיים (שאלון התקשורת החברתית (SCQ) (SCQ)^– סולם התנהגות חוזר על עצמו (RBS-R) ורשימת הבדיקה של התנהגות הילד 6–18 (CBCL), בשילוב עם ההיסטוריה של אבן הדרך ההתפתחותית.

החוקרים יישמו מסגרת דוגמנות תערובת סופית (GFMM) לניתוח 239 תכונות, ומאפשרת לקבץ אנשים לשיעורים פנוטיפיים משמעותיים קלינית על סמך פרופילי התכונה הכוללים שלהם.

תוצאות המחקר

המודל הבחין בשיעורי אוטיזם המשתמשים בשבע תכונות הליבה: תקשורת חברתית מוגבלת, התנהגות מוגבלת ו/או חוזרת על עצמה, גירעון קשב, התנהגות משבשת, חרדה ו/או תסמיני מצב רוח, עיכוב התפתחותי (DD), פגיעה עצמית וחומרת הסימפטומים. הם הקצו כל אחד מכל 239 תכונות פנוטיפ המשויכות או התרחשו יחד עם כל תכונה.

עלו ארבע שיעורים פנוטיפיים של ASD. מעמד אחד (חברתי/התנהגותי) סבלו מגירעונות תקשורת חברתית קשה והתנהגות מוגבלת או חוזרת ונשנית, בהשוואה לילדי ASD אחרים. הם גם הראו התנהגות משבשת ופירעון קשב, עם חרדה, אך שיעורי התפתחות נורמליים.

מעמד ה- ASD המעורב מראה באופן מובהק עיכוב התפתחותי, למרות כמה מאפיינים של ליקויים בתקשורת חברתית, התנהגות מוגבלת/חוזרת ונשנית ופגיעה עצמית. שתי הכיתות האחרות היו אתגרים מתונים, עם ציון ASD נמוך יותר עבור כל שבע תכונות הליבה מאשר ילדי ASD אחרים, אך מעל אחים שאינם אוטיסטיים, והושפעו באופן נרחב, עם ציון גבוה יותר מאשר ילדי ASD אחרים.

כיתות אלה קיבלו תוקף על ידי הסכמתם עם התנאים המשותפים המפורסמים, נרטיבים הוריים וההיסטוריה הרפואית. לדוגמה, המעמד שנפגע באופן נרחב היה בעל סיכוי גבוה בהרבה כל התנאים המופיעים יחד: הפרעת קשב וריכוז (הפרעות קשב וריכוז), הפרעה אובססיבית-כפייתית (OCD), התפתחות שפה מעוכבת, חרדה ודיכאון.

לעומת זאת, למעמד ה- ASD המעורב היו הסיכויים הנמוכים ביותר לחרדה, דיכאון או הפרעות קשב וריכוז. עם זאת, הם היו בסיכון גבוה לעיכוב שפה ועיכוב אינטלקטואלי, וחריגות מוטוריות, בהתאמה להתפתחותם המתעכבת ולהתרחשות גבוהה של התנהגות מוגבלת/חוזרת על עצמם. לעומת זאת, למעמד החברתי/התנהגותי היה סיכון גבוה יותר לאבחנות ADHD, חרדה ודיכאון הקשורות ל- ASD.

בדרך כלל אובחנו כיתות ASD מעורבות ושכבות שהושפעו באופן נרחב. סביר להניח שהם קיבלו מגוון טיפולים, בגלל הפגיעה הקוגניטיבית הגבוהה ביותר ומיומנויות שפה ירודה. הכיתה המושפעת באופן נרחב הראתה גם את התנאים המשמעותיים ביותר המופיעים יחד ואת השימוש הגבוה ביותר בהתערבויות קליניות.

קבוצה עצמאית של נבדקים אוטיסטים אישרה גם את תקפותם של מחלקות אלה. המודל הראה מתאם גבוה בדפוסי העשרה תכונות על פני קבוצות הניצוץ וה- SSC, והדגיש את החוסן וההכללות שלו.

לאחר מכן חקרו המדענים השפעות גנטיות באמצעות ציונים פוליגניים (PGS) לאוטיזם וחמישה מחקרי אסוציאציה רחבים גנום מקובלים היטב (GWAS) לתנאים או תכונות הקשורות לאוטיזם. הם חקרו וריאציות גנטיות שעברו בירושה וגם לאחרונה. הממצאים חשפו הבדלים גנטיים על פי ארבע המעמדות.

למעמדות המושפעים והחברתיים/התנהגותיים באופן נרחב היו אותות PGS בעלי הפרעות קשב וריכוז גבוהות יותר מאשר למעמדות אחרים או לאחים שאינם אוטיסטיים. PGs הקשורים לדיכאון ושיעור האבחון היו שניהם הגבוהים ביותר במעמד החברתי/התנהגותי. למעמד זה היה גם המספר הגבוה ביותר של גרסאות בעלות השפעה גבוהה בגנים עצביים, שבא לידי ביטוי בעיקר לאחר הלידה. עם זאת, PGS של ASD לא היה שונה באופן משמעותי בין המעמדות בגלל שונות גבוהה בתוך הקבוצה, והדגישו את כוח ההסבר המוגבל של ציוני ASD מבוססי משתנה משותף.

המעמד שנפגע באופן נרחב, שהראה את השיעור הגבוה ביותר של ליקוי קוגניטיבי, התפתחות עיכוב ומצב החינוכי הנמוך ביותר, היה בעל ה- IQ הנמוך ביותר. לפיכך, "מצבים המתרחשים משותפים היו קשורים לשונות גנטית נפוצה שנבדלו באופן משמעותי בין ארבע הכיתות שזוהו. "

לכל ארבע הכיתות היו יותר מוטציות מאשר אחים לא-אוטיסטיים, והמוטציות הופצו באופן לא אחיד בין המעמדות. המעמד שנפגע באופן נרחב היה מוגזם באובדן פונקציה (LOF) או מוטציות של Missense, והמעמד החברתי/התנהגותי היה הכי פחות מועשר.

בעוד שארבע הכיתות הראו יותר מוטציות מאשר אחים שאינם ASD, המעמד שנפגע באופן נרחב היה בעל המוטציות הגבוהות ביותר של דה נובו. לעומת זאת, מעמד ה- ASD המעורב הראה עלייה בשונות בירושה נדירה לצד מוטציות של דה נובו, מה שמצביע על רכיב גנטי תורשתי חזק יותר.

ניתוח מערכי גנים ספציפיים ל- ASD הראה בנטל גבוה יותר של מוטציות LOF חדשות הקשורות לעיכוב התפתחותי. מוטציות בעלות השפעה גבוהה בקבוצה קטנה יחסית של גנים תורמות ליקוי קוגניטיבי. ככל שעיכוב ההתפתחות הגדול יותר בכיתה, כך הסיכויים למוטציות LOF חדשות גבוהות יותר.

מוטציות הגן המטרה של חלבון פיגור נפשי (FMRP) שבריריות הועשרו במיוחד בכיתה המושפעת באופן נרחב ובכיתת ASD המעורבת. FMRP בשיעורי ASD שנפגעו באופן רחב והן באופן מעורב היה קשור לעיכוב התפתחותי ולגירעון קוגניטיבי. המעמד שנפגע באופן נרחב הראה העשרה נוספת לתכונות מצב רוח והתנהגות כמו חרדה, היפראקטיביות ותוקפנות.

מעקב אחר המסלולים המולקולריים שנפגעו ממוטציות אלה הראו כי כל כיתה שיקפה שיבושים מסלולים ספציפיים. לדוגמה, הפרעה בפעילות המיקרו -צינורית, ארגון הכרומטין ותיקון DNA הועשרה בכיתה החברתית/התנהגותית, בהשוואה לפוטנציאל פעולה עצבי ופילוח קרום ב- ASD מעורב.

בשיעור ה- ASD המעורב, מוטציות LOF השפיעו על גנים עצביים קליפת המוח הקדם -פרונטליים שבאו לידי ביטוי בעיקר במהלך חיי העובר והראשונים. לפיכך, למעמד זה היה העיכוב ההתפתחותי ביותר והאבחנה המוקדמת ביותר, בהשוואה למעמד החברתי/התנהגותי, בו שיבשו ביטוי גנים לאחר הלידה.

המעמד שנפגע באופן נרחב הראה כי הפרעת גנים המשתרעת על כל שלבי ההתפתחות וסוגי התאים, במיוחד של גנים יעד FMRP וגנים מוגבלים מאוד. לעומת זאת, למעמד האתגרים המתונים הייתה העשרה לגרסאות בגנים עם אילוץ אבולוציוני נמוך יותר, מה שעשוי להסביר את ההשפעה ההתפתחותית הקלה יותר.

מסקנות

המחקר הדגים את הערך של גישה מרוכזת אדם ולא ממרכז תכונה לניתוח גנוטיפ-פנוטיפ של ASD. ארבע הכיתות המבוססות על פנוטיפ המתוארות כאן הסכימו עם תכונות קליניות מדווחות וניתן ליישם אותה על כל קבוצה קלינית. חשוב לציין כי זה מציע כי פנוטיפים של ASD אינם משקפים ספקטרום של מוגבלות שכלית.

בכיתות היו גם אותות גנטיים נפרדים ונבדלו זה מזה בתזמון של הפרעת גנים במהלך המסלול ההתפתחותי. הבדלים אלה מתואמים עם מידת העיכוב בהתפתחות והתוצאה.

המחקר מספק מסגרת לחקירת המנגנונים הנוירוביולוגיים העומדים בבסיס מצגות ASD מובחנות, הנתמכות על ידי נתונים גנטיים ומולקולריים בשלבים התפתחותיים.

ממצאים אלה מצביעים על כיווני מחקר חדשים להבנת המנגנונים הנוירוביולוגיים העומדים בבסיס מצגות ASD שונות, ומאפשרות אבחנה וניהול מדויקות יותר של מצבים אלה.

הורד את עותק ה- PDF שלך עכשיו!