תסמונת תפקוד לקוי של שרירים חלקים (MSMDS) היא מצב נדיר הקשור לשבץ מוחי, ניתוח אבי העורקים (קרע) ומוות בילדות. נכון לעכשיו, אין טיפול יעיל או תרופה ל- MSMDS. שגיאה יחידה בקוד הגנטי של ACTA2 הגן, המקודד את חלבון האקטין השריר החלק, הוא הגורם השכיח ביותר ל- MSMDs. כדי למקד ישירות מוטציה זו, החוקרים מהגנרל המוני בריגהם הנדסו אנזים עריכת גנים CRISPR-CAS9 בהתאמה אישית כדי לפתח טיפול פוטנציאלי ל- MSMDs, אשר האריך באופן משמעותי את ההישרדות והפחית את מחלות כלי הדם ואת התנצנות העצבים במודלים של עכברים של MSMDs. הממצאים מתפרסמים ב הטבע הנדסה ביו -רפואיתו
סיפור המחקר הזה החל באמת ליד המיטה. תינוק במצב קריטי איחד לראשונה את הצוות שלנו, הכולל מומחים להיבטים הקליניים, הגנטיים, הביולוגיים והטיפוליים של מחלה זו. כעת, יש לנו מפת דרכים ברורה לקראת החזרת תרופה ניסיונית למיטה. "
פטרישיה מוסולינו, MD, PhD, המחלקה לנוירולוגיה, בית החולים הכללי של מסצ'וסטס (MGH)
הטיפול שפותח על ידי החוקרים מסתמך על כלי עריכת גנום הנקרא עורך בסיס, המורכב מחלבון CRISPR-CAS9 המתמזג לאנזים המשנה DNA. רכיב CAS9 מתוכנת על ידי RNA מדריך המסייע בכוונת עורך הבסיס לאתר המתאים בגנום כדי לבצע עריכת DNA מדויקת. החוקרים הבינו כי בעוד שעורך בסיס עם חלבון CAS9 קונבנציונאלי תיקן ביעילות את ACTA2 מוטציה הגורמת ל- MSMDS, היא גם שינתה את ה- DNA הסמוך, וביטלה את היתרונות של התיקון.
בתגובה, צוות חוקרים, בהובלת הסופר המקביל בנימין קליינשטיבר, PhD, תכנן והוקרן עשרות עורכי בסיס עם חלבוני CAS9 בהתאמה אישית כדי לשפר את המיקוד של המיקוד של ACTA2 מוּטָצִיָה. חלבון עורך בסיס חדש זה השיג כעת תיקון יעיל על היעד עם עריכה לא רצויה ממוזערת. בסופו של דבר, מנה יחידה של הטיפול בעריכת גנים המותאמת בהתאמה אישית האריכה את הישרדות פי ארבעה במודל עכבר של MSMDS, אשר הונדס גם על ידי החוקרים כדי לסייע בחקירת טיפולים חדשים בבעלי חיים. שופרו עכברים שטופלו בווקטור ויראלי המקודד לעורך הבסיס שיפור במחלות המוח והן במחלות אבי העורקים ובהיבטים אחרים של MSMD כמו חוסר סובלנות לאימונים.
"המעבדה שלנו עשתה התקדמות בעורכי בסיס ההנדסה להיות בטוחים יותר, יעילים יותר, מדויקים יותר ולכן מתאימה יותר לטיפול במחלות גנטיות", אמר קליינסטיבר, חוקר במרכז לרפואה גנומית ב- MGH. הצוות של קליינסטיבר עיצב לאחרונה גם אנזים CRISPR-CAS9 שעזר להציל את חייו של תינוק שנולד עם מחלה מטבולית נדירה.
"MSMDS היא מחלה בעלת צורך אדיר לא ממושב, והצוות שלנו התרגש למנף עריכת בסיס כדי לפתח טיפול בו", אמר קליינשטיבר.
כדי להעביר את הטיפול לרקמת כלי הדם שבוצעה ב- MSMDS, צוות בהובלת קייסי מגווייר, PhD, חוקר במחלקת הנוירולוגיה MGH, תכנן וקטור ויראלי שממקד באופן ספציפי את השריר החלק הקובע כלי דם. זוהי הגישה הטיפולית הראשונה מבוססת CRISPR שנועדה למקד באופן ספציפי את כלי הדם, החולה ומתקדמת במהירות אצל תינוקות עם MSMDS.
החוקרים כבר עסקו במינהל המזון והתרופות האמריקני, וסללו את הדרך לניסוי קליני. עם הנחיות מצוות החדשנות של גנרל בריגהם המוני כמו גם המכון לגנים ותאים, התוכנית התקדמה לקראת הגשת אינדיים ומייעדים מחלות נדירות של ה- FDA – אבני דרך שיאיצו את ההתפתחות.
בסופו של דבר, מחקר זה עשוי לסייע גם בקידום תרופות בתנאים אחרים הכרוכים בכלי הדם, כמו מויאמויה, תסמונת מרפן ותסמונת לויס-דיאץ, ואפילו מחלות כמו טרשת עורקים, סיבה מובילה למחלות לב וכלי דם והסיור השכיח ביותר למוות ברחבי העולם על פי ארגון הבריאות העולמי.
"ההשפעה של עבודה זו משתרעת מעבר למחלה אחת בלבד", אמר מארק לינדזי, MD, PhD, קרדיולוג ילדים במכון לב וברגיום הכללי של בריגהם. "הצוות שלנו יצר כלים שהאיצו את תחום עריכת הגנום והטיפול הדיוק לרמות שלא ניתן היה להעלות על הדעת רק לפני שנתיים. תרופות אפשריות, אך רק אם נמשיך לתמוך במחקר ביו-רפואי."
