בזמן שאובחנו חולים עם זאבת, או זאבת אריתמטוזוס מערכתית (SLE), כ- 15% עד 30% כבר יכללו את מחלת הכליה שנגרמה על ידי דלקת לופוס, אשר פוגעת בתפקוד הכליות ויכולה להוביל לאי ספיקת כליות. בין 30% ל- 50% מחולי SLE ימשיכו בסופו של דבר לפתח זאבת נפרטיס, ומחציתם יפתחו בסופו של דבר מחלת כליות שלב.
צוות המחקר של האוניברסיטה הרפואית בדרום קרוליינה בראשותו של ג'ים אוטס, MD, מנהל החטיבה לראומטולוגיה ואימונולוגיה וסגן יו"ר למחקר במחלקה לרפואה, מפתח גישה חדשה למניעת נפרטיס לופוס – שיפור בריאותם ותפקודם של תאים ומפזרים את כלי הדם של הכליה, או כלי דם כללי, כדי למנוע תאי תאים כלליים.
הצוות מדווח במדעי זאבת ורפואה כי חשיפת תאי האנדותל הכלייתי לסרום מחולים עם זאבת נפרטיס החווים התלקחות גרמה לתאים לתקלה, מה שמוביל לדלקת. לעומת זאת, כאשר אותם תאים נחשפו במקביל לסרום של זאבת נפרטיס ולתרופה החקירה L-sepiapterin, דלקת הופחתה, ושופרה גנים הקשורים לייצור תחמוצת החנקן, הידועה כמגינה מפני דלקת. סרום הושג מבנק ביו עם דגימות מחולים עם זאבת, והמכון לחקר קליני ותרגומי דרום קרוליינה סייע בעיבוד ובנקאות של דגימות.
בחולים עם SLE, מחלה אוטואימונית, גוף מגניב את הגנות החיסון שלה לא מפני נבט פולש אלא כנגד הגוף עצמו, וגורם לדלקת, נזק לרקמות ולעתים אי ספיקת איברים. ב- Lupus nephritis, הכליה היא שממוקדת על ידי מערכת החיסון.
"אני משווה את המיקוד הזה על ידי מערכת החיסון למה שקורה לאחר השתלה", אמר Oates. "אז חולים שעברו כליה שהושתלה דורשים תרופות המדכאות את מערכת החיסון כדי למנוע דחייה. במקרה של אנשים עם זאבת נפרטיס, הם דוחים את הכליה שלהם."
דיכוי חיסוני היה גם הטיפול במטופלים עם חולים עם זאבת נפרטיס, אך הוא נושא עלות-חולים הופכים לפגיעים בהרבה לזיהום.
גישת הטיפול המפותחת על ידי מעבדת Oates אינה מדכאת תפקודי גוף טבעיים, כמו חסינות, אלא משתמשת בתרופות כדי לחייג לדלקת ולהקים סביבה מגנה יותר לתאי אנדותל, המאפשרת תפקוד נכון.
"כאשר תאי האנדותל הקווים את כלי הדם שלך נפגעים, זה מציב אנשים בסיכון לדברים כמו התקפי לב ושבץ מוחי, אך גם אירועים דלקתיים או צלקות בכליה. זה מסכן אנשים לנזק לאיברים", אמר Oates. "זה מוקד מרכזי במעבדה שלי – להחזיר את ההשפעות המגן של תאי אנדותל מתפקדים כראוי."
מנהלת המעבדה של Oates דייביה ראסל, המחברת הראשונה של הפרסום האחרון, מסכמת את הגישה החדשה.
"כלי הדם הוא השער לאיברים שלך," אמרה. "הרעיון של המחקר שלנו הוא לנסות להגן על הכליות בקרב חולים עם זאבת נפרטיס על ידי מניעת נזק לכלי הדם."
המפתח לשמירה על תאי אנדותל בריאים הוא ייצור תחמוצת החנקן המולקולה, שיכולה להגן מפני דלקת ולחץ חמצוני, כמו גם לסייע בשמירה על זרימת דם בריאה ולמנוע דליפה של תאי חיסון לרקמה. עם זאת, לחץ חמצוני, כמו זה המיוצר על ידי גורמי סיכון למחלות כרוניות, כמו השמנת יתר, עישון וסוכרת, עלול לגרום לתאי האנדותל לתפקוד, מה שהופך את הדלקת ליותר סבירה.
באופן ספציפי, לחץ חמצוני קוטע את ייצור תחמוצת החנקן על ידי השבתת הסינתזה של תחמוצת החנקן האנזים האנזים (ENOS), הגורם לסופרוקסיד, רדיקל חופשי רב עוצמה, לייצר במקום זאת. לסופרוקסיד יש אלקטרון לא מותאם, מה שהופך אותו לתגובה מאוד עם מולקולות אחרות.
"Enos היא מולקולת יין ויאנג", אמר אוטס. "כאשר זה מתפקד כראוי, הוא יכול לייצר תחמוצת החנקן, המגן מפני דלקת, אך כאשר הוא לא, זה יכול להיות בעל השפעה הפוכה, מה שהופך את הסופרוקסיד הגורם ללחץ חמצוני."
במחקר שלהם, חוקרי MUSC הראו לראשונה את ההשפעה של נפרטיס זאבת על הפרופיל הגנטי של תאי האנדותל הכליות ואת הדרכים בהן L-sepiapterin, המשפר את תפקוד ה- ENOS, משנה את אותם פרופילים גנטיים. הצוות הראה כי חשיפה של תאי אנדותל כלייתיים לסרום מחולים עם התלקחות של זאבת נפרטיס הובילה לביטוי גבוה יותר של גנים הקשורים לדלקת. לעומת זאת, חשיפה סימולטנית של תאי אנדותל כלייתיות לשני סרום לופוס נפרטיס וגם L-sepiapterin הביאה לירידה בביטוי של גנים הקשורים ללחץ חמצוני וביטוי מוגבר של גנים הקשורים לייצור תחמוצת החנקן, מה שמצביע על השפעה מגנה.
קו מחקר זה הוא חדשני בכך שהוא מבקש לשלוט בסביבה הדלקתית העלולה לגרום נזק לרקמות ואיברים, לא על ידי דיכוי מערכת החיסון, מה שעלול להשאיר אנשים רגישים לזיהום, אלא על ידי שימוש בתרופות להתאמת תהליכי התאים הטבעיים להשבת תפקוד תאי האנדותל ובכך להגן מפני דלקת.
אם ממצאים אלה מתבגרים במחקרים בבעלי חיים של עכברים המועדים לזאבת, הצוות היה רוצה לבצע מחקר קטן בהוכחת מושג בקנה מידה קטן בבני אדם ברגע שהוא ישיג את המימון הדרוש.
הממצאים עשויים להיות בעלי השלכות על השימוש ב- L-sepiapterin במחלות שאינן זאבת נפרטיס, אמר ראסל. ידוע שאחד הגנים גדל עם L-sepiapterin מופחת בכליה בסוכרת מסוג 2.
"זה מצביע על כך של- L-sepiapterin יש פוטנציאל לא רק בטיפול בנפרטיס זאבת אלא גם במחלות כלי דם אחרות ואולי אפילו סוכרת מסוג 2", אמרה.
