הבנת העמידות של MRSA: מסלול חדשני לחלוקת תאים שופך אור על האופן שבו הפתוגן המסוכן הזה מתחמק מאנטיביוטיקה, ומקדם את המאבק שלנו נגד חיידקי העל.
מחקר: שני מסלולים תלויים מובילים ל-MRSA ברמה גבוהה. קרדיט תמונה: Shutterstock AI / Shutterstock.com
MRSA ועמידות לאנטיביוטיקה
אי אפשר להמעיט בתרומת האנטיביוטיקה לרפואה המודרנית. הם הפחיתו משמעותית את התמותה הקשורה למחלות וסיפקו הארכות חסרות תקדים לתוחלת החיים של בני אדם.
למרבה הצער, השימוש הנרחב ולעתים קרובות חסר האחריות באנטיביוטיקה תרם לעלייה בחיידקים העמידים לאנטיביוטיקה המסוגלים לשרוד בסביבות עשירות באנטיביוטיקה עקב אובדן המיקרוביוטה הבלתי עמידה בתיווך אנטיביוטיקה. מקורם של 'חיידקי-על', המוגדרים כזנים פתוגניים המפגינים עמידות בו-זמנית למספר סוגים של אנטיביוטיקה, מהווה דאגה קריטית לבריאות הציבור.
עמיד למתיצילין Staphylococcus aureus (MRSA), למשל, כולל חיידקים גרם חיוביים שיכולים לגרום למספר זיהומים קטלניים בדרכי הנשימה. באופן קונבנציונלי, S. aureus זיהומים טופלו באנטיביוטיקה β-lactam.
עם הזמן, הפתוגן פיתח עמידות ל-β-lactamase, מה שהוביל להחדרת מתיצילין, אנטיביוטיקה מדכאת חלוקת תאים דמוי פניצילין, כחלופה לטיפול. השכיחות העולה של MRSAs סכנה את הטיפול במתיצילין, כאשר שיעורי התמותה הנוכחיים הקשורים למחלות נעים בין 15% ל-60%.
תצפיות קודמות קשרו עמידות למתיצילין בפתוגנים של MRSA לרכישה של הלא-ילידים mecA גן המקודד לחלבון קושר פניצילין 2a (PBP2a). עם זאת, המנגנונים שבאמצעותם PBP2a מגן בעבר על רגישות למתיצילין S. aureus (MSSA) מפעולת β-lactam נותרה לא ברורה.
לגבי המחקר
המחקר הנוכחי השתמש במספר רב S. aureus זנים שונים בעמידותם למתיצילין כדי להבהיר את המנגנונים המעורבים ביכולתם להתגבר על דיכוי מתיצילין של חלוקת תאים שמקורה בטרנספפטידאז.
הליכים ניסויים כללו דגירה של MRSA מסוג פרא (SH1000), בעל התנגדות נמוכה (SH1000) mecA+), ו-MRSA קליני בעל התנגדות גבוהה (COL; SCCmec סוג I) תחת ריכוזי מתיצילין משתנים של אפס, 25 מיקרוגרם/מ"ל ו-50 מיקרוגרם/מ"ל. לאחר מכן נעשה שימוש במיקרוסקופיה של כוח אטומי ברזולוציה גבוהה (AFM) כדי להבהיר את השינויים המבניים של פפטידוגליקן (PG) הנלווים לשילובים השונים של עומס תרופות ועמידות שנבדקו.
לאחר מכן נעשה שימוש בטכניקות המוטגנזה ליצירת איזוגנית ייחודית מבחינה גנטית S. aureus זנים שונים בשילובים שלהם של PBP1, PBP2, PBP2a ואלמנטים מעוררים. ניסויים אלו אפשרו לחוקרים לזהות מסלולי חלוקת תאים שונים בריכוזי מתיצילין שונים ולהבהיר תהליכי חלוקת תאים חלופיים שעשויים לעקוף את פעולת ה-β-לקטמאז הקונבנציונלית.
ממצאי המחקר
ההתקדמות של מתיצילין מ-MRSA מסוג פרא ל-MRSA בעל התנגדות גבוהה נצפתה מתרחשת בשני שלבים. ראשית, רכישת PBP2a עוקפת את פעילות הטרנספפטידאז החיונית של PBP2 מקורי. לאחר מכן, מוטציה ב- rpoB גן, תת-יחידה של פולימראז חיידקי המאפשר שכפול נוקלאוטידים וחלוקת תאים, מונע מ-MRSAs להזדקק ל-PBP1, ובכך שולל את המסלול הפונקציונלי של פעולת מתיצילין.
מוטציות אלו הן קריטיות ב rpoB ו rpoC; עם זאת, ניתן למצוא אותם גם בגנים קשורים כגון rel, clpXP, gdpP, pde2, ו lytH. מחקרים קודמים זיהו מוטציות אלו אך לא הצליחו להבהיר את הרלוונטיות שלהן.
המחקר הנוכחי סיווג את המוטציות הללו כ'מוטציות פוטנציאליות' המגבירות עמידות ל-MRSA ליותר מ-50 מיקרוגרם/מ"ל על ידי הפעלת מסלול חלוקת תאים בלתי תלוי בפעילות הטרנספפטידאז של PBP1, ובכך מונעות את יכולתו של מתיצילין לדכא PBP1.
PBP2a הפגין זיקה לקויה עם מתיצילין או אנטיביוטיקה אחרת מסוג β-lactam. למרות ש-PBP2a לא יכול להחליף לחלוטין את הצורך ב-PBP2 או PBP1 מקורי, הוא יכול ליצור דימרים עם מולקולות אלו, להגביר את פעילותן ולמנוע נטרול בתיווך אנטיביוטיקה.
מסקנות
המחקר הנוכחי מזהה מוטציות 'מעצימות' כרומוזומליות המעורבות בוויסות הפיזיולוגיה התאית המאפשרות עמידות הומוגנית לאנטיביוטיקה ברמה גבוהה. אלה נבדלים מהגנים העזר הידועים בעבר שמפחיתים עמידות לאנטיביוטיקה. יחד, ממצאים אלו מצביעים על כך ששילובים של גורמים גנטיים וסביבתיים תורמים להיווצרותם של זני MRSA ברמה גבוהה.
רכישה חיידקית של גנים מוטנטיים לא-מקוריים של PBP2, המכונה PBP2a, מאפשרת עמידות לאנטיביוטיקה ברמה נמוכה. עמידות זו מושגת על ידי הפחתת יעילות קשירת התרופות ויצירת דימרים עם PBP2 ו-PBP1 מקוריים, ובכך לשפר את הפעילות שלהם בזמן לחץ אנטיביוטי.
חלק קטן מאוכלוסיית החיידקים עלולים לפתח לאחר מכן מוטציות פוטנציאליות ב rpoB וגנים דומים הקשורים לשכפול. מוטציות אלו מסירות את דרישת ה-PBP1 לחלוקת תאים, המאפשרת צמיחת חיידקים, אפילו בריכוז אנטיביוטי גבוה.
כאשר ריכוזי המתיצילין הגבוהים יסלקו בהצלחה זני MRSA פראיים ואפילו בעלי התנגדות נמוכה, השורדים הנותרים בעלי מוטציות מעצימות יתבססו במהירות כדומיננטיות. S. aureus זן, בסופו של דבר תורם למשבר ה-MRSA העולמי.
על ידי לימוד תהליכים אלה במקביל נוכל להבין מנגנונים בסיסיים של מחזור התא החיידקי ולחשוף דרכים לשלוט בעמידות לאנטיביוטיקה."
