בין הדרכים השונות בתכלית להתמודד עם מחלה, שליטה בביטוי הגנטי של תאים היא ללא ספק אחת החזקות ביותר. במהלך העשורים האחרונים, מדענים העלו עשרות אסטרטגיות חדשניות הכוללות שימוש ב-RNA שליח (mRNA) כדי 'לאלץ' תאים לבנות חלבונים ספציפיים. טיפולים המבוססים על mRNA אלו זכו לאחרונה לבולטות כחיסונים נגד מחלות זיהומיות כמו COVID-19. בנוסף, יש להם פוטנציאל משמעותי לטיפול בסרטן ובהפרעות גנטיות.
מכיוון שה-mRNA עצמו די לא יציב ונהרס בקלות על ידי אנזימים בגוף, טיפולים מבוססי mRNA מסתמכים על טכניקות העברת תרופות; הרעיון המרכזי הוא לכלול ולהגן על מולקולות mRNA בתוך ננו-מבנים שיכולים להכניס אותן בבטחה לתוך תאי המטרה. כיום, ננו-נשאי ה-mRNA הנחקרים ביותר עשויים משומנים או פולימרים קטיוניים נושאי אמינים, היוצרים כדורי הגנה קטנים שיכולים להתפזר לתוך התאים כדי לשחרר את המטען שלהם. עם זאת, עיצובים קיימים עדיין מתמודדים עם בעיות יציבות, מה שמגדיל עלויות ומוביל למינונים גבוהים יותר כדי לקבל את האפקט הרצוי.
על רקע זה, צוות מחקר מיפן חקר אלטרנטיבה לחומרים מבוססי אמין כננו-נשאי mRNA. במחקר האחרון שלהם שפורסם ב חומרים אופקים עַל 10 ביולי 2024, החוקרים חקרו את הפוטנציאל של טריפניל פוספוניום (TPP) כתחליף לקבוצות האמינים המשמשות כקטיונים ליצירת מיצלות טעונות mRNA.
"קטונים מבוססי פוספוניום מספקים תכונות יוניות ייחודיות המעדיפות אינטראקציות עם אניונים כמו mRNA, כמו חלוקת המטען שלהם וכוח הקישור לאניונים, הנובעים מהבדלים באלקטרושליליות בין זרחן וחנקן", מסביר פרופסור-משנה יאסוטאקה אנראקו מהמכון הטכנולוגי של טוקיו. , שהוביל את המחקר.
יתר על כן, שלושת חלקי הפניל שלו מקלים על אינטראקציות הידרופוביות, מה שמוביל להרכבת mRNA יציבה. לפיכך, החלפת אמינים ב-TPP יכולה להגביר את יעילות אספקת ה-mRNA."
יאסוטאקה אנראקו, פרופסור חבר, המכון הטכנולוגי של טוקיו
כדי לבדוק את ההשערה שלהם, החוקרים תכננו מיצללים פולימריים באמצעות פוליאתילן גליקול (PEG), TPP ו-mRNA. ראשית, הם פיתחו אסטרטגיה יעילה ביותר להחליף את קבוצות האמינים בקופולימרים PEG-poly(L-lysine) ב-TPP. הפולימרים המתקבלים מתאספים באופן טבעי למבנה ליבה-קליפה בתנאים מועשרים באניונים בשל ההידרופוביות וחלוקת המטען שלהם. יתרה מכך, בהתחשב בכך ש-mRNA מכיל פוספטים בעלי מטען שלילי רבים, קבוצות ה-TPP החיוביות מושכות אותם להרכבה עצמית, מה שמבטיח טעינת mRNA גבוהה ויציבה לתוך המיצלות.
האסטרטגיה שלהם הוערכה ואומתה בקפידה באמצעות ניתוח מקיף, כולל גישות תרמודינמיות, פיזיקוכימיות וחישוביות. יתרה מכך, הם גם בדקו את היכולות של המערכת המוצעת לספק mRNA לתאי גידול in vivo באמצעות מודל עכבר. "בהזרקה לווריד, מיצלות הנושאות TPP הביאו לעלייה יוצאת דופן בזמינות הביולוגית של mRNA, מה שהקל על ייצור חלבון יעיל בגידולים מוצקים", מדגיש אנראקו. יש לציין כי הניסויים גילו כי רמות ה-mRNA הנותרות בדם לאחר 30 דקות היו גבוהות בסדרי גודל בעת שימוש במיסלים המוצעים מבוססי TPP ולא באלה מבוססי אמין. באופן דומה, ביטוי החלבון ברקמות הגידול היה גבוה פי 10 בעת שימוש במיסלים מבוססי TPP.
ככלל, נראה כי האסטרטגיה החדשנית הזו טומנת בחובה פוטנציאל רב בתחום הטיפולים ב-mRNA, הכוללת אספקת תרופות ממוקדת. "בהתחשב בכך שניתן לכוון מיצללים פולימריים לרקמות ספציפיות על ידי הצמדת ליגנדים, מיצללים פולימריים נושאי TPP עשויים לשמש כפלטפורמה חזקה להעברת mRNA על פני רקמות שונות", אומר אנראקו. עם קצת מזל, טכנולוגיה זו תסלול את הדרך לטיפול יעיל במחלות המאתגרות ביותר של האנושות.
