הזרקת ניבולומאב (Opdivo) ישירות לנגעים טרום סרטניים בפה הובילה להפחתה בגודל הנגע ואפשרה לחלק מהמטופלים להימנע מניתוח, על פי מחקר מניסוי קליני שלב I שהוצג בכנס השנתי של האגודה האמריקאית לחקר הסרטן (AACR) 2026, שהתקיים ב-17-22 באפריל.
לכ-5% מהאוכלוסייה הכללית יש נגעים טרום סרטניים בפה שיכולים לשאת סיכון של 1% עד 36% להתקדמות לסרטן הפה, תלוי במידת הדיספלסיה (כלומר, עד כמה התאים של הנגע לא נורמליים) וגורמים אחרים, הסבירה המגישה מורן עמית, MD, PhD, מנתחת ומרצה במרכז הסרטן באוניברסיטת אנדרסון בטקסס. מאחר שאין סמנים ביולוגיים אמינים לחזות את הסיכון להתקדמות, חולים רבים עוברים בדרך כלל כריתה כירורגית של הנגעים שלהם, אך הליך זה קשור לתחלואה גבוהה, אמר.
"הפה הוא הצינור העיקרי לכל כך הרבה תפקודים שונים, כולל דיבור, אכילה, שתייה ונשימה. תחשוב על הפעם האחרונה שהייתה לך נקודה כואבת בפה, כמה זה היה מתיש. עכשיו דמיינו מטופל שצריך לעבור ניתוח במקומות רבים בפה שלו, שוב ושוב כשהנגעים חוזרים על עצמם", אמר עמית, וציין שבערך 60 מהחולים נוכחים ונוכחים. הניתוח יכול להגיע עד 40%.
בכל פעם שמטופל צריך לעבור ניתוח, הוא מאבד נפח של חלל הפה שלו, לרוב על הלשון. ברגע שאתה מאבד כמות מסוימת של הלשון שלך, אתה לא יכול להתבטא יותר, אתה לא יכול לבלוע ביעילות. בגלל נגעים טרום סרטניים, החולים יכולים לאבד את יכולתם לדבר ולאכול. מטרת המחקר שלנו הייתה למצוא דרך לחסוך מהמטופלים את הניתוח המתיש הזה לעתים קרובות".
מורן עמית, MD, PhD, מנתח ועוזרת פרופסור, אוניברסיטת טקסס MD Anderson Cancer Center
מחקרים קודמים הצביעו על כך שטיפול במעכב המחסום החיסוני Nivolumab יכול להפחית את הגודל והסיכון להתקדמות של נגעים טרום סרטניים בפה, אך טיפול זה, הנמסר באופן מערכתי באמצעות עירוי תוך ורידי, מגיע עם רעילות חמורות, אמר עמית.
"על אף שהוא יעיל, ניבולומאב סיסטמי יכול להוביל לרעילות שלא יהיו מקובלות על חולים שאפילו אין להם סרטן עדיין", ציין.
עמית ועמיתיו טענו כי הזרקת מינון נמוך יותר (2% עד 4% מהמינון תוך ורידי) של ניבולומאב ישירות לתוך הנגע דרך הפה יכולה לטפל ביעילות בנגע מבלי לגרום לרעילות מערכתית הקשורה לניבולומאב תוך ורידי.
כדי לבדוק השערה זו, הם ערכו ניסוי קליני שלב I כדי להעריך את הבטיחות והיעילות של ניבולומאב תוך פצעי.
בניסוי נכללו 29 מטופלים עם לפחות נגע פומי טרום-ממאיר אחד שאושר היסטולוגית, לא מטופל, עם סיכון גבוה להתקדמות לסרטן הפה בשל גודלו, מיקומו, המורפולוגיה או היקף הדיספלסיה שלו, או גילו או ההיסטוריה הרפואית של המטופל. יותר ממחצית מהנגעים אותרו על הלשון. ל-15 חולים היו נגעים עם דיספלזיה בדרגה גבוהה (בינונית או חמורה); שאר 14 החולים סבלו מדיספלזיה בדרגה נמוכה (קלה).
המטופלים קיבלו 10 מ"ג או 20 מ"ג של ניבולומאב שהוזרקו ישירות לאחד מהנגעים הפה שלהם כל שלושה שבועות במשך סך של ארבעה מחזורים. פרוטוקול הניסוי איפשר טיפול בנגע אחד בלבד לכל מטופל על מנת להעריך האם ההשפעות של ניבולומאב תוך פצעי יהיו מערכתיות או מוגבלות למקום ההזרקה. במקרים שבהם למטופלים היו יותר מנגע אחד, הנגע הגדול ביותר נבחר לטיפול.
לאחר מעקב חציוני של 14.5 חודשים לאחר ההזרקה הראשונה, 25 מתוך 29 חולים (85%) חוו תגובה קלינית, המוגדרת כירידה בגודל הנגע. שטח הנגע ירד ב-60% בממוצע, ו-19 חולים חוו ירידה של יותר מ-50%. תגובות קליניות נצפו עבור נגעים בדרגה גבוהה וכאלה שהיו בדרגה נמוכה בתחילת המחקר. 12 מטופלים (41%) חוו הורדה היסטולוגית של הנגע המטופל שלהם, ולשישה מטופלים הייתה תגובה פתולוגית מלאה, כלומר לנגע שטופל שלהם לא היו סימנים של דיספלזיה בזמן המעקב. מתוך ששת החולים עם תגובה פתולוגית מלאה, לארבעה הייתה דיספלזיה בינונית לפני הטיפול, ולשניים הייתה דיספלזיה קלה.
12 חודשים לאחר הטיפול, 82.13% מהנגעים שטופלו המשיכו להיות נקיים מסרטן. עבור ששת החולים שהנגעים המטופלים שלהם התקדמו לסרטן, ההתקדמות זוהו בשלב מוקדם, והנגעים הוסרו בניתוח. אף אחד מהמטופלים שהנגעים שלהם לא התקדמו לא נדרש או בחר בכריתה כירורגית של הנגעים שטופלו במהלך זמן המעקב.
רמות ניבולומאב בסרום היו נמוכות בעקביות פי 10 ממה שנצפה בדרך כלל במתן סיסטמי. לא התרחשו רעילות מגבילות מינון בטיפול תוך נגע. תופעות הלוואי השכיחות ביותר היו עייפות, שלשולים ופריחה. תגובות קלות באתר ההזרקה התרחשו ב-40% מההזרקות אך חלפו תוך 48 שעות ללא התערבות. רוב תופעות הלוואי היו דרגה 1 או 2, אך היה מקרה אחד בכל אחד של שלשול דרגה 3, היפרגליקמיה דרגה 3 וחמצת דרגה 4.
כל המטופלים שנרשמו מלבד ארבעה השלימו את כל מחזורי הטיפול והניטור. תסמינים של מטופלים, כגון אלה הקשורים לבליעה, כאבי פה וגרון, קול, תקשורת, טעם ותזונה, השתפרו או נשארו יציבים במהלך הטיפול והמעקב, בהתאם לתוצאות שדווחו על ידי המטופלים. המטופלים דיווחו על הנאה רבה יותר מהחיים ועל פעילות גופנית לאחר הטיפול בהשוואה לקו הבסיס.
החוקרים בחנו גם דגימות רקמה מ-23 חולים כדי לקבוע כיצד ניבולומאב תוך פצעי השפיע על המיקרו-סביבה החיסונית של נגעים מטופלים ולא מטופלים. הם צפו בהפעלה חיסונית באופן בלעדי בנגעים המטופלים, כפי שצוין על ידי חדירות גדולה יותר של תאי CD4+ T, תאי CD8+ T ותאים דנדריטים פעילים, כמו גם אינטראקציות בין תאי חיסון המעידות על תגובות חיסוניות אדפטיביות. נגעים לא מטופלים מאותם חולים לא הראו שינויים חיסוניים, מה שלדברי עמית מצביע על כך שלידה תוך נגעית הגבילה ביעילות את תפקוד ניבולומאב לאתרי היעד.
"הממצאים שלנו מראים כי מתן תוך פצעי של ניבולומאב בטוח, נסבל היטב, ומביא לשיעורי יעילות שאין שני להם משיטות לא ניתוחיות אחרות, מה שאפשרו לנו לחסוך ניתוח עבור רוב החולים – הסרה ספונטנית של חלקי הפה שלהם, בין אם זה הלשון, הלחי, רצפת הפה שלהם, או החך שלהם. "גם אם מטופל יעבור ניתוח מאוחר יותר, ההפחתה הממוצעת של 60% בגודל הנגע כתוצאה מניבולומאב תוך פצעי פירושה שנוכל למזער משמעותית את כמות הניתוחים שהם יזדקקו להם בהמשך הדרך, מה שבתקווה יתורגם להשפעה נמוכה בהרבה על איכות חייהם".
עמית ציין כי לממצאים עשויים להיות השלכות מעבר לנגעים בפה. "לסוגי סרטן רבים מקדימים נגעים מקדימים, כגון אלו המתעוררים על העור, צוואר הרחם או המעי הגס. התוצאות שלנו מעלות את האפשרות שמתן אימונותרפיה מקומית יכולה להיות אסטרטגיית יירוט יעילה גם עבור אותם נגעים טרום סרטניים".
מגבלות המחקר כוללות את התכנון החד-זרוע, זמן מעקב קצר, והעובדה שהמחקר לא היה בעל עוצמה סטטיסטית להעריך את היעילות.
המחקר נתמך על ידי המכון למניעת סרטן וחקר הסרטן של טקסס.
