אופק חדש להבנת הפרעות ילדים נדירות

בראיון זה, אנו יושבים עם קתרין בראונשטיין, MPH, PhD, עוזרת פרופסור מוערכת בבית הספר לרפואה בהרווארד וחוקרת בבית החולים לילדים בבוסטון, המשמשת גם כעוזרת מנהלת מתקן הליבה של גנטיקה מולקולרית ב-BCH. עבודתו של ד"ר בראונשטיין המשיכה לפרוץ דרך בתחום הגנטיקה, במיוחד בחקר הפרעות ילדים נדירות ומצבים גנטיים המשפיעים באופן לא פרופורציונלי על נשים.

בעקבות המצגת המאירה שלה ב-SLAS 2024, ד"ר בראונשטיין נותנת לנו תובנה בלעדית על המחקר החלוצי שלה על היישום של טכנולוגיית רצף קריאה ארוכה (LRS). גישה חדשנית זו שואפת לעלות על המגבלות של רצף הדור הבא (NGS) בזיהוי לוקוסים גנטיים מורכבים הקשורים להפרעות מאתגרות אלו.

הצטרפו אלינו כשד"ר בראונשטיין חולקת את המסע שלה, את התפתחות המחקר שלה ואת החזון שלה לעתיד של אבחון גנטי ורפואה מותאמת אישית.

ראשית, אנא הצג את עצמך ותאר את הקריירה שלך עד היום. ליתר דיוק, אנא ספק לנו סקירה כללית של מצגת SLAS 2024 שלך.

תודה על ההקדמה. אני קתרין ברונשטיין, עוזרת פרופסור בבית הספר לרפואה בהרווארד וחוקרת בבית החולים לילדים בבוסטון. אני גם עובד בתור עוזר המנהל של מתקן הליבה של גנטיקה מולקולרית ב-BCH. הקריירה שלי הוקדשה לפיתוח הבסיס הגנטי של הפרעות ילדים נדירות.

לאחרונה התחלתי לעבוד גם על הפרעות גנטיות המשפיעות בצורה לא פרופורציונלית על נשים. ב-SLAS 2024, המצגת שלי התעמקה ביישום של רצף קריאה ארוכה (LRS) בהתגברות על המגבלות של רצף הדור הבא (NGS) לאיתור לוקוסים גנטיים מורכבים מבחינה מבנית הקשורים להפרעות אלו. שיתפנו פעולה עם Alamya Health כדי לבחון כיצד רצף קריאה ארוך מודיע לאודיסיאה האבחנתית.

עם הרקע הנרחב שלך בגנטיקה וגנומיקה בבית הספר לרפואה של הרווארד ובבית החולים לילדים בבוסטון, מה משך אותך בתחילה להתמקד בבירור של גנים חדשים למחלות למצבים כמו מוגבלות אינטלקטואלית ו- SIDS?

העניין שלי בגנים חדשים של מחלות נובע מהרצון להתמודד עם האתגרים האבחוניים והטיפוליים איתם מתמודדים אנשים ומשפחות שנפגעו ממחלות נדירות. ההזדמנות לתרום לקידום ההבנה שלנו לגבי מצבים אלו ולשיפור פוטנציאל של תוצאות המטופלים היא מה שמחזיק אותי ממוקד במחקר גנטי וגנומי בתחום זה.

קרדיט תמונה: H_Ko/Shutterstock.com

בתור המנהל המדעי של מרכז מנטון לחקר מחלות יתומים Core Discovery Gene, האם תוכל לחלוק כמה תובנות לגבי האתגרים והתגמולים של זיהוי גנים למחלות נדירות?

כמנהלת המדעית של מרכז מנטון לחקר מחלות יתומות ליבת גילוי גנים, נתקלתי באתגרים וגם בתגמולים בזיהוי גנים למחלות נדירות. המורכבות וההטרוגניות של הפרעות אלו מציבות לעתים קרובות אתגרים משמעותיים באיתור גרסאות סיבתיות.

עם זאת, הפוטנציאל לספק תשובות ותקווה למשפחות שעברו אודיסיאה אבחנתית הוא מתגמל להפליא. גם אם לא נגיע לתשובה נחרצת, היכולת לשלול דברים בביטחון מועילה. ולעולם איננו מחשיבים תיק כ"סגור", מכיוון שמידע וטכנולוגיות חדשות משתחררות ללא הרף.

המצגת שלך דנה במגבלות של רצף הדור הבא (NGS) ובהבטחה של רצף לקריאה ארוכה (LRS). האם אתה יכול לפרט כיצד LRS מתמודד עם האתגרים שמציבים NGS, במיוחד באיתור לוקוסים מורכבים מבחינה מבנית?

ריצוף ארוך קריאה (LRS) מציע מספר יתרונות על פני רצף הדור הבא (NGS), במיוחד ביכולתו לזהות במדויק לוקוסים גנטיים מורכבים מבחינה מבנית. LRS יכול להשתרע על אזורים חוזרים ולזהות וריאנטים מבניים גדולים שעלולים להחמיץ על ידי NGS, ובכך לשפר את היכולת שלנו לחשוף וריאנטים פתוגניים העומדים בבסיס מחלות נדירות.

נראה כי גישת המולטי-אומיקה מציעה מבט מקיף על הנוף הגנטי של המטופל. כיצד אתה צופה שגישה זו תשנה את נוף האבחון הגנטי בעתיד הקרוב?

גישת המולטי-אומיקה טומנת בחובה הבטחה עצומה לחולל מהפכה באבחון הגנטי על ידי מתן מבט מקיף על הנוף הגנטי של המטופל. על ידי שילוב נתונים מגנומיקה, טרנסקריפטומיקה, פרוטאומיקה ודיסציפלינות אחרות של אומיקס, נוכל לקבל תובנות מעמיקות יותר לגבי מנגנוני המחלה ולהתאים אסטרטגיות טיפול מותאמות אישית למטופלים.

קרדיט תמונה: isak55/Shutterstock.com

במחקר שהצגת, זוהו גרסאות סיבתיות סבירות בשתיים מתוך שלוש משפחות. האם תוכל לדון בהשפעה של ממצאים אלה על המשפחות המעורבות ועל הקהילה הרפואית הרחבה יותר?

עבור המשפחות המעורבות, זה סיפק תשובות נחוצות ואפשר לפתוח דלתות להתערבויות ממוקדות או ניסויים קליניים. בנוסף, ממצאים אלו תורמים לגוף הידע ההולך וגדל סביב מחלות נדירות, וסוללים את הדרך לשיפור גישות אבחון וטיפוליות.

אתה מזכיר את התועלת של פרופיל רב-אומי בהקמת אבחנה. האם אתה יכול לספק דוגמה מהמחקר שלך שבה גישה זו הייתה מרכזית במיוחד?

פרופיל רב-אומי היה מכריע במיוחד במחקר שלנו בכך שהוא מאפשר לנו לחשוף גנים ומסלולים חדשים של מחלות. דוגמה אחת היא זיהוי של גן מועמד באמצעות ניתוח אינטגרטיבי של נתונים גנומיים ותעתיקים, המדגיש את כוחה של גישה זו בהבהרת המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס מחלות נדירות.

עבור המשפחה השלישית במחקר שלך, בזמן שלא הושגה אבחנה, נשללו מספר תנאים. עד כמה חשוב ההיבט הזה של 'שלילת' באודיסיאה האבחנתית, ואיזה תפקיד ממלאת מולטי-אומיקה בתהליך זה?

אמנם לא הושגה אבחנה עבור המשפחה השלישית במחקר שלנו, אך תהליך שלילת מצבים מסוימים הוא מכריע באודיסיאה האבחנתית. על ידי ביטול האשמים הגנטיים הפוטנציאליים, נוכל לצמצם את מרחב החיפוש ולהתמקד בזיהוי הסיבה האמיתית הבסיסית. כמו כן, מועיל למשפחה לדעת שעשינו בדיקה מקיפה. גישות מולטי-אומיות ממלאות תפקיד חיוני בתהליך זה על ידי מתן ביטחון שאנחנו לא מפספסים משהו בגלל מגבלות טכנולוגיות.

כעוזר המנהל של מתקן הליבה של גנטיקה מולקולרית ב-BCH, אתה מדגיש את החשיבות של יכולות ריכוזיות ושירותים ידידותיים למשתמש. כיצד גישה זו משפרת את תוצאות המחקר והאבחון?

יכולות מרכזיות ושירותים ידידותיים למשתמש המוצעים על ידי מתקן הליבה של גנטיקה מולקולרית ב-BCH משפרים את תוצאות המחקר והאבחון על ידי מתן גישה לחוקרים ולקלינאים לטכנולוגיות ומומחיות מתקדמות. גישה זו מייעלת את זרימות העבודה, מקלה על שיתוף פעולה ומבטיחה יצירה וניתוח נתונים באיכות גבוהה.

במבט קדימה, מהן כמה מהטכנולוגיות או השיטות המתפתחות בגנומיקה שלדעתך יקדמו משמעותית את יכולתנו לאבחן ולהבין מחלות נדירות?

טכנולוגיות מתפתחות כמו רצף תא בודד, תעתיק מרחבי ועריכת גנום מבוססת CRISPR טומנות בחובן הבטחה גדולה לקידום היכולת שלנו לאבחן ולהבין מחלות נדירות.

שיטות אלו מאפשרות לנו לחקור את הבסיס הגנטי והמולקולרי של מחלות ברזולוציה ובדיוק חסרי תקדים. זה לא מספיק רק "למצוא גן" יותר… עכשיו אנחנו רוצים לדעת מה לעשות הלאה עם המידע הזה.

לבסוף, עבור מדענים צעירים המעוניינים להמשיך בקריירה בגנטיקה וגנומיקה, איזו עצה היית נותן להם וכיצד הם יכולים להתכונן לתרום לתחום המתפתח במהירות?

העצה שלי תהיה לטפח בסיס חזק הן במדעי הביולוגיה והן בשיטות חישוביות. הישאר סקרן, התעדכן בטכנולוגיות ומתודולוגיות מתפתחות, וחפש הזדמנויות לשיתוף פעולה בין-תחומי. בנוסף, רכישת ניסיון מעשי במחקר ובמסגרות קליניות יכולה לספק תובנות חשובות לאין ערוך לגבי האתגרים והתגמולים של עבודה בתחום המתפתח במהירות.

היכן יכולים הקוראים למצוא מידע נוסף?

על קתרין ברונשטיין, MPH, PhD

ד"ר בראונשטיין הוא פרופסור עוזר לרפואת ילדים בבית הספר לרפואה בהרווארד ועומית מחקר בחטיבה לגנטיקה וגנומיקה בבית החולים לילדים בבוסטון. כמנהל המדעי של מרכז מנטון לחקר מחלות יתומות ליבת גילוי גנים, ד"ר בראונשטיין סייע בבירור של מספר גנים חדשים של מחלות למצבים כגון מוגבלות אינטלקטואלית, מיופתיה של נמלין, פסיכוזה מוקדמת מאוד, SIDS ורככת היפופוספטמית. .

ד"ר בראונשטיין הוא גם עוזר המנהל של מתקן הליבה של גנטיקה מולקולרית ב-BCH. טכניקות גנומיות מולקולריות, מכשור ופרשנות של מידע גנומי הפכו מורכבים יותר ויותר, ומצריכים מגוון רחב של מומחיות בדרך כלל מחוץ ליכולות של מעבדה אחת.

ה-MGCF ריכז את היכולות הללו למיקום נוח אחד המציע את השירותים הגנומיים הללו לחוקרים בשיעור מופחת. שירותים אלו מוצעים בצורה ידידותית למשתמש, תוך שימת דגש על עמידה בזמנים ויעילות.