להפרעות הקשורות לחרדה יכולה להיות השפעה עמוקה על הבריאות הנפשית ואיכות החיים של אנשים שנפגעו. הבנת המעגלים העצביים והמנגנונים המולקולריים המעוררים חרדה יכולה לסייע בפיתוח של טיפולים תרופתיים ממוקדים יעילים. קולטני דלתא אופיואידים (DOP), המתמקמים באזורי המוח הקשורים לוויסות רגשי, ממלאים תפקיד מפתח בהתפתחות החרדה. מספר מחקרים הדגימו את ההשפעות הטיפוליות של אגוניסטים DOP (תרכובות סינתטיות הנקשרות באופן סלקטיבי ל-DOPs ומחקות את השפעת התרכובת הקושרת הטבעית) במגוון רחב של הפרעות התנהגותיות. אחד כזה של אגוניסט DOP סלקטיבי-;KNT-127-; הוכח כבעל השפעות 'חרדה' או מפחיתות חרדה במודלים של בעלי חיים, עם מינימום תופעות לוואי. עם זאת, מנגנון הפעולה שלו אינו מובן בבירור, ובכך מגביל את היישום הקליני הנרחב שלו.
כדי לגשר על הפער הזה, פרופסור אקיושי סאיטו, יחד עם גב' איאקו קוואמינאמי וצוות מאוניברסיטת טוקיו למדע, יפן, ערכו סדרה של ניסויים ומחקרים התנהגותיים בעכברים. בהסבירו את הרציונל מאחורי עבודתם, אומר פרופ' סאיתו, "כיום אין תרופות טיפוליות המתווכות על ידי קולטני דלתא אופיואידים (DOPs). DOPs כנראה מפעילים השפעות נוגדות דיכאון וחרדה באמצעות מנגנון פעולה שונה מזה של תרופות פסיכוטרופיות קיימות. אגוניסטים של DOP עשויים, לפיכך, להיות שימושיים עבור מחלות נפש עמידות לטיפול ובלתי ניתנות לפתרון שאינן מגיבות לטיפולים קיימים." המחקר שלהם פורסם ב-29 בדצמבר 2024, ב דוחות נוירופסיכופרמקולוגיה,
הרשת הנוירונית המוקרנת מ"קליפת המוח הפרה-לימבית" (PL) של המוח אל "הגרעין הבסיסי של האמיגדלה" (BLA), הייתה מעורבת בהתפתחות של דיכאון ותסמינים דמויי חרדה. צוות המחקר הראה בעבר כי KNT-127 מעכב את שחרור גלוטמט (נוירוטרנסמיטר מרכזי) באזור ה-PL. בהתבסס על זה, הם שיערו שהפעלת DOP על ידי KNT-127 מדכאת העברה גלוטמטרגית ומחלישה התנהגות דמוית חרדה בתיווך PL-BLA. כדי לבחון השערה זו, הם פיתחו מודל עכבר 'אופטוגנטי' שבו הם השתילו שבב המגיב לאור באזור PL-BLA של עכברים והפעילו את המעגל העצבי באמצעות גירוי אור. בנוסף, הם המשיכו להעריך את התפקיד של הפעלת PL-BLA על התנהגות דמוית חרדה מולדת ומותנית.
הם השתמשו במבחן המבוך המוגבהה פלוס (EPM), המורכב משתי זרועות פתוחות ושתי זרועות סגורות בצדדים מנוגדים של שדה פתוח מרכזי, כדי להעריך חרדה התנהגותית בעכברים. יש לציין כי עכברים עם הפעלת PL-BLA בילו פחות זמן באזור המרכזי ובזרועות הפתוחות של המבוך, בהשוואה לבקרות, דבר שהיה עקבי עם התנהגות מולדת דמוית חרדה. לאחר מכן, החוקרים העריכו את תגובת הפחד המותנית של בעלי החיים על ידי חשיפתם לזעזועים ברגליים והצבתם באותו תא זעזועים למחרת מבלי לחשוף אותם מחדש לזרם. הם תיעדו את תגובת ההקפאה של החיות המשקפת פחד. יש לציין כי בעלי חיים עם הפעלה ובקרות של PL-BLA הפגינו התנהגות דומה, דבר המצביע על כך שמסלולים עצביים שונים שולטים בהתנהגות דמוית חרדה מולדת ובתגובת פחד מותנית.
לבסוף, הם בחנו את ההשפעות או טיפול KNT-127 על התנהגות דמוית חרדה של עכברים באמצעות מבחן EPM. למרבה הפלא, בעלי חיים שטופלו ב-KNT-127 הפגינו עלייה באחוז זמן השהות בזרועות הפתוחות ובשדה המרכזי של המבוך, בהשוואה לבקרות. ממצאים אלו מצביעים על כך ש-KNT-27 מפחית התנהגות דמוית חרדה הנגרמת על ידי הפעלה ספציפית של מסלול PL-BLA.
בסך הכל, המחקר חושף את תפקידו של הציר הנוירוני PL-BLA בוויסות החרדה המולדת, ותפקודו הפוטנציאלי בהשפעות חרדה בתיווך DOP. דרושים מחקרים נוספים כדי להבין את המנגנונים המולקולריים והנוירונים המדויקים, לפיתוח טיפולים חדשים המכוונים ל-DOP במסלול PL-BLA.
בהדגשת היישומים הקליניים ארוכי הטווח של עבודתם, מעיר פרופ' סייתו, "המעגלים העצביים במוח שבהם התמקדו במחקר זה נשמרים בבני אדם, ומחקר על הדמיית המוח האנושי גילה שאזור PL-BLA פעיל יתר על המידה בחולים עם הפרעות דיכאון וחרדה. אנו אופטימיים שדיכוי פעילות יתר באזור המוח הזה באמצעות טיפולים ממוקדי DOP יכולים להפעיל השפעות חרדה משמעותיות בבני אדם."
