במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת תָאצוות של מדענים בעיקר מאוניברסיטת סטנפורד גילה שאוטואימוניות מוטות מין, שבהן נקבות מושפעות יותר מהפרעות אוטואימוניות מאשר גברים, מונעת בעיקר על ידי קומפלקס הריבונוקלאופרוטאין Xist המכיל רכיבים אוטואנטיגניים שונים.
מחקר: Xist ribonucleoproteins מקדמים אוטואימוניות מוטות מין לנשים. קרדיט תמונה: Kateryna Kon / Shutterstock
רקע כללי
לאחר סרטן ומחלות לב וכלי דם, הפרעות אוטואימוניות הן הקטגוריה הנפוצה ביותר של מחלות, כאשר לנשים יש שכיחות גבוהה פי ארבעה של מחלות אוטואימוניות מאשר גברים. למחלת סיוגרן יש שכיחות של 19 עד 1 נקבה לזכר, בעוד שיחס המינים של חולי זאבת אדמת מערכתית הוא 9:1 עבור נקבות לזכרים. יתר על כן, חולי תסמונת קלינפלטר שיש להם כרומוזומי מין XXY והם בדרך כלל גברים עם דפוסים הורמונליים של זכר ביולוגי גם הם בעלי אותו סיכון להפרעות אוטואימוניות כמו לנשים.
בעוד שתפקידם של ההורמונים נחקר בהרחבה ביחס להפרעות אוטואימוניות, מחקרים מצביעים על כך שללא קשר למצב הורמון ומין, נראה כי מינון כרומוזום X הוא אחד הגורמים העיקריים לסיכון למחלות אוטואימוניות. בנוסף, מחקרים בקרב תאומים זהים מצביעים על כך שחדירה של מחלה אוטואימונית יכולה גם היא להשתנות, מה שמצביע על כך שגורמים סביבתיים יכולים להשפיע על הנטייה הגנטית להפרעות אוטואימוניות. גנים מקושרים X כגון קולטן דמוי אגרה 7 (TLR7) נחשבו כתורמים להתפתחות של כמה הפרעות אוטואימוניות.
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי, החוקרים השתמשו במודלים של עכברים עמידים לאוטואימונית ואוטואימונית, C57BL/6J ו-SJL/J, בהתאמה, כדי להבין את התפקיד של פיצוי מינון כרומוזום X בקביעת הסיכון הלא פרופורציונלי למחלות אוטואימוניות אצל נשים.
מכיוון שלנקבות יונקים יש שני עותקים של כרומוזומי X בהשוואה לזכרים של יונקים, בעלי גנוטיפ XY, אחד משני כרומוזומי ה-X בנקבות מושתק אפיגנטית לצורך פיצוי מינון בכל תא באמצעות מנגנון המערב זוג לא באורך 19 קילו-בייטים. חומצה ריבונוקלאית מקודדת (lncRNA) הנקראת Xist. Xist אינו מתבטא בזכרים, ורק כרומוזום X הלא פעיל מתמלל את ה-lncRNA הזה אצל נקבות.
מחקרים בתאי גזע עובריים מעכברים הראו שהשבתת כרומוזום X נוצרת כאשר Xist יוצר קומפלקס ריבונוקלאופרוטאין עם 81 חלבונים קושרים שהם ייחודיים לקומפלקס הזה. Xist נקשר ישירות ל-10 מהחלבונים הקושרים הללו באמצעות אינטראקציות RNA-חלבון, ול-71 הנותרים בעקיפין דרך אינטראקציות חלבון-חלבון. כמה מהחלבונים הקושרים הללו זוהו בעבר כאוטואנטיגנים ונחשבים כמפעילים מסלולים מולדים של מערכת החיסון דרך קולטנים דמויי אגרה.
כאן, החוקרים השתמשו באללים שאינם משתיקים של Xist שהיו ניתנים לשרירה והכניסו אותם לאוטוזומים של זני עכברים עמידים לאוטואימונית והנוטים לאוטואימונית. אינדוקציה של היווצרות קומפלקס Xist ribonucleoprotein בעכברים זכרים של מודל עכבר מערכתי זאבת אדמנתית המושרה כימית אפשרה לצפות בתהליך הספציפי הזה לנקבה על רקע זכר.
רצף RNA ורצף ATAC או בדיקה של כרומטין נגיש לטרנספוזאז על ידי רצף שימשו להערכת שינויים בביטוי הגנים בתאי CD4+ T בטחול ושינויים פוטנציאליים בוויסות שעתוק. ניתוח רכיבים עיקריים שימש גם כדי לקבוע קווי דמיון בין עכברים זכרים המבטאים את האלל Xist המושרה.
דגימות סרום מעכברים שטופלו הוערכו גם לאנטיגנים נגד סקלרודרמה וזאבת אריתמטוזוס מערכתית. בנוסף, דגימות נסיוב שהתקבלו מחולים אנושיים של זאבת אדמנתית מערכתית, דרמטומיוזיטיס וסקלרודרמה נבדקו לגבי תגובתיות כנגד חלבונים מתסביך הריבונוקלאופרוטאין Xist.
תוצאות
התוצאות דיווחו שהשראת ביטוי טרנסגני של Xist לא מושתק בעכברים זכרים יצרה קומפלקסים של Xist ribonucleoprotein והובילה לייצור של נוגדנים עצמיים. מודלים זכרים של עכברים בעלי נטייה אוטואימונית של זאבת מערכתית המושרה על ידי פריסטן הראו פתולוגיה מרובת איברים שהייתה חמורה יותר מזו שנראתה בעכברים מסוג פרא. יתר על כן, הביטוי של Xist בעכברים הזכרים תכנת מחדש את המצבים הכרומטיים ואת אוכלוסיות תאי B ו-T להיות דומים יותר לאלו שנמצאו בעכברים נקבות מסוג פרא.
התגובתיות כנגד חלבונים מרובים מתסביך ה-Xist ribonucleoprotein נמצאה משמעותית גם בדגימות הסרום שהתקבלו מחולי זאבת אדמנתית מערכתית אנושית, דרמטומיוזיטיס וסקלרודרמה.
הממצאים מדגישים את הפוטנציאל לשימוש בחלבונים הקשורים ל-Xist ribonucleoprotein קומפלקס כאנטיגנים חדשים לאיתור וניטור מחלות אוטואימוניות. הגילוי של הצטברות לא טיפוסית של תאי B עקב ביטוי קומפלקס ריבונוקלאופרוטאין Xist מספק גם תחום מחקר פוטנציאלי לטיפול בהפרעות אוטואימוניות.
מסקנות
בסך הכל, הממצאים הצביעו על כך שקומפלקס ה-Xist ribonucleoprotein המבוטא באופן סלקטיבי בנקבות ומעורב בפיצוי מינון כרומוזום X מניע אוטואימוניות מוטות מין. לחולים עם מצבים אוטואימוניים כגון סקלרודרמה וזאבת אדמנתית מערכתית יש תגובתיות גבוהה יותר כנגד חלבונים מתסביך הריבונוקלאופרוטאין Xist, מה שמדגיש את השימוש הפוטנציאלי של חלבונים אלה כאנטיגנים להקרנה וגילוי מוקדם של הפרעות אוטואימוניות.
