מחסומי חיסון הם חלבונים רגולטוריים המונעים ממערכת החיסון לתקוף רקמות בריאות. תאי סרטן מסוימים מנצלים את המחסומים הללו כדי למנוע גילוי חיסוני. חסימת מחסום חיסוני (ICB)-טיפול המשתמש בנוגדנים כדי לחסום אותות מתעתעים אלה-יכול לשחרר את מערכת החיסון להשמדת סרטן.
עם זאת, אתגר מרכזי באונקולוגיה נותר: מדוע גידולים מסוימים מתנגדים ל- ICB?
במחקר ציון דרך, חוקרים מאוניברסיטת קוריאה גילו תשובה מפתיעה: החלבון Wee1, הידוע באופן מסורתי כווסת מחזור תאים ומדכא גידולים, יכול להניע באופן פרדוקסאלי עמידות חיסונית כאשר הוא ממוקם בציטופלזמה של תאי סרטן.
פרופסור טיי וו קים, המדגיש את המשמעות של הישג זה, מהמחלקה לביוכימיה וביולוגיה מולקולרית במכללה לרפואה באוניברסיטת קוריאה, סיאול, הרפובליקה של קוריאה חושפים, "ממצאינו חושפים מנגנון אונקוגני לא-קנוני של ציטופלסמה WEE1 ומספקים הוכחת עקרון כי מיקוד WEE1 הוא אסטרטגיה משולבת מושכת להתגבר על גידול עקשן לטיפול ב- ICB"מחקר זה פורסם בכרך 13, גיליון 6 של מחקר אימונולוגי סרטן כתב העת ב- 04 ביוני 2025.
דגימות RNA התקבלו מחולים עם מלנומה גרורתית וסרטן ריאות תאים שאינם קטנים שעברו טיפול ב- ICB. חולים אלה סווגו כמגיבים ולא מגיבים, וחתימותיהם הטרנסקריפטומיות נותחו כדי להבין את רמות הביטוי של Wee1ו הצוות מצא כי ביטוי Wee1 היה מוגבה באופן משמעותי אצל שאינם מגיבים, מתואם עם פרוגנוזה לקויה, התפשטות גידול גבוהה ותכונות גזע סרטן (CSC).
מבחינה מכנית, גורם התמלול ננו מווסת את WEE1. לאחר זרחן על ידי AKT, WEE1 עובר מהגרעין לציטופלזמה, שם הוא מפעיל את הלולאה HSP90A – TCL1A – AKT, ושומר על פעולת יתר של AKT.
ד"ר Hyo-Jung Lee, המחבר הראשון של המחקר, מסביר את המנגנון המולקולרי, הסופר הראשון של המחקר, "Wee1 זרחן על ידי Akt ואז מתורגם בציטוזול, בו הוא זרחן את Hsp90a, וכתוצאה מכך משפר את פעילות הצ'פרון של Hsp90a לכיוון TCL1a, שיתוף פעולה AKT. בהמשך, ייצוב TCL1A מביא לעלייה ברמות החלבונים שלה, מה שמוביל להגברה של לולאה אוטומטית WEE1/HSP90A1/TCL1A/AKT המקדמת פנוטיפים מעשי חיסון ותכונות דמויי CSC של תאי גידול. "
חשוב לציין כי מחקר זה חושף את התפקיד הפרדוקסאלי של ציטופלסמה WEE1. בעוד שתפקודו הקנוני כרוך בתיקון DNA ודיכוי הגידול בגרעין, תפקידו הציטופלסמה הלא-קנוני מקדם את התקדמות הגידול והתנגדות חיסונית. ממצאים אלה מדגישים את הפוטנציאל של רמות הביטוי של WE1 כסמנים ביולוגיים חזויים לבחירת חולים שעשויים ליהנות מטיפולים משולבים של ICB.
דיון בהשלכות הטיפוליות של מעכבי WEEI, הערות פרופ 'קים, "חשוב מכך, עיכוב WEE1 עם תרופה רלוונטית קלינית, AdavoserTib (AZD1775), רגישות לגידולים ננווג+ מעשי חיסון ל- ICB ומחזיר מחדש חסינות נגד נוגדנים באמצעות ביטול הלולאה האוטומטית המופעלת על ידי ציטופלסמה תלויה באקט."
מחקר הוכחת מושג זה עשוי להרחיב גם את הרגולטורים האחרים של מחזור תאים עם פונקציות כפולות דומות, כמו P21, P27 ו- CHK1, ובכך להרחיב את הנוף של יעדים טיפוליים ולסלל את הדרך להתפתחות אסטרטגיות טיפול חדשות.
