חודש של תוסף Urolithin A החזיר את חילוף החומרים האנרגטי הצעיר בתאי מערכת החיסון, ורמז על אסטרטגיה תזונתית בטוחה למניעת הזדקנות חיסונית ולשיפור העמידות בפני זיהומים.
מחקר: השפעת מעורר המיטופגיה אורוליטין A על ירידה חיסונית הקשורה לגיל: ניסוי אקראי מבוקר פלצבו. קרדיט תמונה: CI Photos / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה ב הזדקנות הטבעחוקרים העריכו אם אורליתין A (UA), פוסטביוטיקה הגורמת למיטופגיה, יכול לעצב מחדש פנוטיפים וחילוף חומרים של תאי מערכת החיסון אצל מבוגרים בריאים בגיל העמידה בהשוואה לפלסבו.
כיצד ההזדקנות משפיעה על חסינות ותפקוד מיטוכונדריאלי
עד גיל 50, אנשים רבים מבחינים בהחלמה איטית יותר, תגובות חיסון חלשות יותר וזיהומים מתמשכים, סימני הזדקנות חיסונית. תהליך זה כולל ירידה בתאי T נאיביים ודלקת מתמשכת בדרגה נמוכה ("דלקת").
המיטוכונדריה, מחוללי האנרגיה העיקריים של הגוף, והמיטופאגיה, תהליך בקרת האיכות שלהם, ממלאות תפקידי מפתח בשמירה על איזון חיסוני. כאשר מיטופאגיה מדשדשת, תאי החיסון נוטים לעבר תשישות ודלקת. מדענים שיערו כי מולקולות בטוחות שמקורן במזון המשפרות את איכות המיטוכונדריה יכולות לחזק את החסינות ולשפר את יעילות החיסון, אך התערבויות ממוקדות דורשות מחקר נוסף.
עיצוב ניסוי אקראי וסקירת משתתפים
הניסוי היה אקראי, כפול סמיות ומבוקר פלצבו, ורשמו 50 מבוגרים בריאים בגילאי 45-70 שנים. המשתתפים קיבלו 1,000 מ"ג של UA אוראלי מדי יום או פלצבו במשך 28 ימים. הערכות התרחשו בקו הבסיס, ביום 7 ויום 28.
התוצאות העיקריות כללו שינויים בתת-תאי CD3⁺ של תאי T ועיצוב מטבולי חיסוני מחדש. נקודות הקצה המשניות שהוערכו כללו רמות ציטוקינים (IL-6, TNF, IL-1β, IL-10 ו-IL-2), שינויים באוכלוסייה החיסונית, מדדים מיטוכונדריים ומבחנים תפקודיים. PBMCs נותחו באמצעות ציטומטריית זרימה ספקטרלית.
מדידת אנרגיה סלולרית ופעילות מיטוכונדריה
פרופיל מטבוליזם אנרגטי של תא בודד (SCENITH) העריך את השימוש במסלולי אנרגיה תחת חסימה תרגום, הערכת זרחון חמצוני (OXPHOS), חמצון חומצות שומן (FAO) וחמצון חומצות אמינו (AAO).
התוכן והפעילות של המיטוכונדריה נמדדו באמצעות צבעי MitoTracker ו-PGC-1α, מווסת מפתח של ביוגנזה של המיטוכונדריה. מעבדות בטיחות ואירועים שליליים היו במעקב לאורך כל הדרך, בהתאם להנחיות CONSORT, עם אישור מועצת הביקורת המוסדית.
Urolithin A מתכנת מחדש את פונקציית CD8⁺ T-Cell
תוסף UA עיצב מחדש את פרופיל תאי ה-CD8⁺ לכיוון מצב "מוכן להגיב". בהשוואה לפלצבו, UA הגביר תאי T-CD8⁺ דמויי-נאיביים וביטוי Ki-67 (קשור לשגשוג וחיזוק מחודש) תוך הפחתת TOX, גורם שעתוק הקשור לתשישות. ביטוי PD-1 לא השתנה, ותת-קבוצות CD4⁺ נותרו יציבות, מה שמצביע על התחדשות סלקטיבית של CD8⁺ ללא הפעלה גלובלית.
מבחינה כמותית, UA העלה תאי CD8⁺ נאיביים ב-0.50 נקודות אחוז (95% CI 0.16-0.83; P = 0.0437) והגביר את קיבולת FAO/AAO ב-14.72 נקודות אחוז (95% CI 6.46-22.09 P = 22.09).
יעילות מטבולית משופרת וגמישות אנרגטית
ניתוח SCENITH גילה כי UA הפחית את התלות בגלוקוז והגביר את חמצון חומצות שומן וחומצות אמינו בתאי CD8⁺ T, במיוחד בתאים נאיביים, ובכך מעדיף פרופיל אנרגיה חמצוני עמיד. תאי NK הציגו רווחים מטבוליים דומים, בעוד מונוציטים נשארו גליקוליטים ותאי CD4⁺ T לא השתנו במידה רבה.
שינויים אלו מצביעים על שיפור ביעילות המיטוכונדריה, האופיינית לניהול אנרגיה חיסונית צעירה ומוכנות סלולרית מתמשכת.
שיפוץ חיסוני רחב יותר מעבר לתאי T
ההשפעות של UA התרחבו לתאים חיסוניים אחרים. במחזור CD56עָמוּם CD16בָּהִיר תאי NK ומונוציטים לא קלאסיים (CD14הנה CD16היי) גדל, בעוד מונוציטים קלאסיים הראו פחות HLA-DRהיי תאים, דבר המצביע על הפחתת תחול דלקתיות. סך תאי B ותאים דנדריטים נותרו יציבים.
בתאי CD8⁺ T, ביטוי PGC-1α עלה, מה שמעיד על ביוגנזה מיטוכונדריאלית מאוזנת על ידי מיטופאגיה מתמשכת. למרות שינויים אלה, סמני ההזדקנות (p16, p21, KLRG1, CD57) נותרו ללא שינוי, דבר המצביע על התחדשות ללא היפוך של הזדקנות.
השפעות חיסוניות מערכתיות וברמת ציטוקינים
ברמה המערכתית, פלזמה IL-2 ירדה ללא עליות לא רצויות בציטוקינים פרו-דלקתיים. בגירוי ex vivo, תאי CD8⁺ T שטופלו ב-UA ייצרו יותר TNF אך לא IL-4, מה שמסמל תגובה חיסונית חזקה יותר מסוג 1 ללא הטיה מסוג 2.
מונוציטים ממקבלי UA הדגימו פגוציטוזיס גדול יותר של E. coliהמצביע על שיפור בפוטנציאל פינוי חיידקים. ניתוחי ציטוקינים כללו כ-15-20 דגימות תואמות לכל ציטוקין והיו בהיקף חקרני.
תובנות טרנסקריפטומיות מרצף RNA חד-תא
רצף RNA חד-תא (scRNA-seq) גילה ש-UA העלה ויסות של TCF7, LEF1 ו-IL7R (גנים המקושרים לגזע וזיכרון של תאי T) תוך הורדת ויסות הגנים הקשורים לתשישות NR4A2 ו-CREM.
ניתוחי נתיב חשפו את ההפעלה של איתות TCR ודיכוי נקודות ביקורת מעכבות GPCR-Gαs-PKA, בהתאם לשיפור התנועתיות וההיענות של תאי T. על פני תאי NK, מונוציטים ותאי B, UA הפחית תוכניות תעתיק דלקתיות והוסת את מסלולי השלד וההידבקות.
מונוציטים גם הגבירו את ביטוי NAMPT, חלק ממסלול ההצלה של NAD הקשור למצבים אנטי דלקתיים. ממצאי תעתיק גישושים אלה (מחמישה משתתפי פוסט-אקראי) מצדיקים פרשנות זהירה.
בטיחות, סבילות ומגבלות לימוד
UA היה זמין ביולוגי ונסבל היטב, עם תופעות לוואי דומות לאלו של הפלצבו במשך 28 ימים. בעוד שהמחקר זיהה חתימות התחדשות תאית ומולקולרית, הוא הוגבל על ידי גודל מדגם קטן, משך קצר והיעדר זיהום או תוצאות תגובת חיסון.
מסקנות: Urolithin A כמחדש חיסוני פוטנציאלי
במבוגרים בריאים בגיל העמידה, משטר UA של 28 ימים העביר את תאי CD8⁺ T לכיוון פנוטיפ צעיר, פחות מותש, תכנת מחדש את חילוף החומרים לקראת חמצון מיטוכונדריאלי, הרחיב תת-קבוצות מועילות של NK ופינוי חיידקי מונוציטים משופר.
שיפורים מולקולריים ומטבוליים אלו מצביעים על בקרת איכות מיטוכונדריה טובה יותר והפחתת איתות מעכבים, שעלולים לתרגם להגנה חיסונית חזקה יותר עם הגיל. נדרשים ניסויים גדולים יותר וארוכים יותר כדי להעריך את היתרונות הקליניים, לייעל את המינון ולהעריך את הסינרגיה עם חיסונים או אימונותרפיה.
