במאמץ להילחם באחת הצורות הקטלניות ביותר של סרטן המוח בילדים, חוקרים במרכז UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center משיקים ניסוי קליני ראשון מסוגו כדי להעריך את הבטיחות והיעילות של חיסון סרטן המכוון ל-H3 G34 -גליומה מפוזרת המוטנטית, גידול מוחי אגרסיבי ביותר שנמצא בדרך כלל אצל מתבגרים ומבוגרים צעירים.
סוג זה של גידול מוחי מאופיין בעיקר במוטציה מסוימת של הגן H3-3A, המקודד למרכיב רגולטורי חשוב בהיסטון H3. מוטציה זו מובילה לשיבושים משמעותיים בעיבוד RNA, עם השפעות נרחבות על התנהגות הסרטן והתגובה לטיפול. החיסון, שפותח ב-UCLA, נועד לכוון למוטציות גנטיות אלו בגידולים אלו.
אחד ממרכזים בודדים בארצות הברית המפתחים אימונותרפיה מתקדמות לסרטן המוח, UCLA Health הוא המרכז היחיד החוקר אימונותרפיה לסוג מסוים זה של גליומה.
למרות טיפולים אגרסיביים, סוג זה של גידולי מוח מתחמק מהטיפולים הנוכחיים ביעילות מזעזעת. סוגי סרטן אלו מראים שורה של נתיבי מילוט, המאפשרים לאוכלוסיות קטנות של תאים לשרוד טיפול ראשוני ולהסתגל. הנתונים מהמחקרים הפרה-קליניים שלנו גורמים לנו לקוות שחיסון סרטן פעיל וממוקד יוכל להסתגל לגידול, על מנת לחסל תאים סרטניים בצורה יעילה יותר".
ד"ר אנתוני וואנג, מנהל התוכנית לגידולי מוח בילדים ב-UCLA Health והחוקר הראשי של הניסוי
ייצור החיסון
החיסון פועל על ידי חימוש התאים הדנדריטים של החולה, המפעיל היעיל ביותר של מערכת החיסון של הגוף, כדי למקד מוצרים של ויסות ה-RNA המשתנה המגדיר סוג סרטן זה. לאחר הפעלתם כנגד מטרות אלו, התאים הדנדריטים של המטופל מוזרקים בחזרה למטופל.
חיסון תאים דנדריטים כבר הוכיח הבטחה בטיפול בצורות אחרות של סרטן, כולל גליובלסטומה, והוסיף שנות חיים עבור תת-קבוצה של חולים עם מחלה שלעתים קרובות תוחלת חיים של חודשים בלבד.
ניסוי זה ב-UCLA יתחיל עם מטופלים מעל גיל 18, ולאחר מכן יתרחב ויכלול מטופלים עד גיל 5, שיש להם אבחנה מאושרת של גליומה חצי כדורית מפוזרת המוטנטית של H3 G34. הניסוי הקליני שואף לשפר את שיעורי ההישרדות ולספק תובנות חדשות לגבי האופן שבו המערכת החיסונית מגיבה לסרטני מוח ראשוניים, ולהבין האם מטרות אלו יוצרות תגובה חיסונית אנטי-גידולית מתמשכת.
המתקן לטיפול בגנים ובתא אנושיים של UCLA – אחד המתקנים הראשונים מסוגו בבעלות אוניברסיטאות בארה"ב – יפיק את החיסון החדש הזה לתאים דנדריטים.
צוות המומחים של המתקן, בראשותו של ד"ר דאון וורד וד"ר סוז'נה רוואל-פרננדס, מספקים את המיומנות והמשאבים הדרושים לייצור החיסון עבור מספר גדול בהרבה של חולים העומדים בתקנים של שיטות ייצור טובות של ה-FDA.
"התפקיד שלנו הוא לעזור להאיץ את הפיתוח של תרופות חדשות לשלל מחלות ומצבים, כולל סרטן", אמר וורד, המנהל הרפואי של UCLA Human Gene and Cell Facility ופרופסור קליני חבר לפתולוגיה ורפואת מעבדה בדיוויד גפן בית הספר לרפואה. "אנחנו עושים זאת על ידי מתן סביבה מווסתת מאוד כדי להבטיח את הזהות, החוזק, האיכות והטוהר של מוצרי תרופות ותאים."
הנחת היסוד לניסוי הקליני
מחקר המעבדה המוביל לניסוי זה נמצא בפיתוח על ידי וואנג מזה מספר שנים. בהבאת עבודה זו לשלב הניסוי הקליני, הוא עבד בשיתוף פעולה עם ד"ר לינדה ליאו, יו"ר לנוירוכירורגיה ב-UCLA Health, וד"ר רוברט פרינס, פרופסור במחלקות לנוירוכירורגיה ופרמקולוגיה מולקולרית ורפואית בבית הספר דיוויד גפן לרפואה ב-UCLA, הידועים בעבודתם החלוצית באימונותרפיה.
"פיתוח אימונותרפיות יעילות לסרטן דורש הבנה עמוקה של אנטיגנים הגידוליים שממוקדים על ידי מערכת החיסון", אמר פרינס. "ומצאנו שמוטציית ההיסטון H3 G34R משנה באופן משמעותי את ויסות ה-mRNA, וגורמת לקבוצה משומרת של שינויי שחבור של mRNA שגורמים לניאו-אנטיגנים שפוטנציאליים ניתנים למיקוד על ידי לימפוציטים T."
ידוע שחוסר ויסות כזה מייצר מטרות אימונוגניות בסוגי סרטן שונים, מה שהופך אותו ליעד אטרקטיבי לחיסון התא הדנדריטי.
צוות UCLA, בשיתוף עם פרופסור Yi Xing מבית החולים לילדים בפילדלפיה, פיתח כלי חישובי בשם IRIS (פפטידים איזופורמים מ-RNA splicing for Screening target Immunotherapy) המנבא תוצרים של שינוי בוויסות RNA שעשויים לעורר תגובה חיסונית. באמצעות כלי זה, הצוות זיהה מספר מטרות ניאו-אנטיגן הנובעות מעיבוד RNA לא מווסת, אשר הוכחו כיעדים יעילים בניסויי מעבדה.
"הניסוי הקליני הזה מייצג גישה חדשה ופוטנציאלית לשינוי בטיפול בגליומות בדרגה גבוהה בילדים ומבוגרים צעירים", אמר ליאו. "אנחנו אופטימיים שהמחקר הזה יכול להוביל למחקרים מתקדמים יותר ובסופו של דבר לסטנדרט חדש של טיפול בתת-סוג מאתגר זה של סרטן המוח."
קו מחקר זה ממומן בחלקו על ידי מענקים ממשרד ההגנה, המכונים הלאומיים לבריאות ועל ידי תמיכה נדיבה של תורמים התומכים בתוכנית UCLA Pediatric Brain Moral Program.
