מחקרים מראים ש-Semaglutide לא רק משפר את הזיכרון והלמידה במודלים של אלצהיימר, אלא גם מפחית פלאקים וחלבונים מזיקים, תוך שחזור ההשפעות הנוירו-פרוקטטיביות של אוקסיטוצין.
מחקר: Semaglutide משפר את מחלת האלצהיימר ומשחזר אוקסיטוצין בעכברי APP/PS1 ומודלים אורגניים במוח אנושי. קרדיט תמונה: Marko Aliaksandr / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת ביו-רפואה ותרופתיותקבוצת חוקרים חקרה את ההשפעות הטיפוליות של Semaglutide במחלת אלצהיימר (AD) וזיהתה את המטרות המולקולריות שלו במודלים אורגנואידיים של המוח של העכברים והאדם.
רֶקַע
AD היא הפרעה ניוונית עולמית הפוגעת בעיקר במבוגרים, המובילה לירידה קוגניטיבית, אובדן זיכרון ויכולות תפקודיות מופחתות.
למרות התקדמות משמעותית במחקר, אין כיום תרופה, והטיפולים הקיימים מנהלים רק תסמינים מבלי לעצור את התקדמות המחלה. השכיחות של AD עולה עם הזדקנות האוכלוסייה, מה שהופך אותה לדאגה קריטית לבריאות הציבור.
מחקרים אחרונים מצביעים על כך שאגוניסטים לקולטן של פפטיד-1 (GLP-1) דמויי גלוקגון, כולל Semaglutide, מראים פוטנציאל הגנה עצבית במודלים של AD על ידי הפחתת דלקת, הצטברות עמילואיד-בטא (Aβ) והיפר-פוספורילציה של טאו. השפעות אלו עשויות להיות מתווך דרך מסלולי מפתח כגון מסלול האיתות PI3K/Akt/mTOR, המעורב בהישרדות תאית ובהגנה עצבית. יש צורך במחקר נוסף כדי לאשר את יעילותם הטיפולית בבני אדם.
לגבי המחקר
כל הניסויים בבעלי חיים נערכו בהתאם למדריך המכון הלאומי לבריאות לטיפול ושימוש בחיות מעבדה במחקר. זכר בן חמישה חודשים עכברים מהונדסים Amyloid Precursor Protein/Presenilin 1 (APP/PS1), שגדלו מחלבון מקדם חלבון פריון-אנושי עמילואיד מבשר חלבון עם מוטציות K595N ו-M596L (PrP-hAPPK595N/M596L) ומקדם חלבון פריון-אנושי Presenilin עם מחיקה של קווים מהונדסים של אקסון 9 (PrP-hPS1dE9), נעשה שימוש. עכברי C57BL/6J תואמים לגיל (WT) שימשו כבקרות. החיות אוכסנו בתנאים מבוקרים עם מחזור אור/חושך של 12 שעות והייתה להם גישה חופשית למזון ומים.
עכברי APP/PS1 חולקו באופן אקראי לשלוש קבוצות: שטופלו ברכב, שטופלו ב-Donepezil ו-Semaglutide. Donepezil ניתנה דרך הפה, ואילו Semaglutide ניתנה תת עורית למשך שישה חודשים. עכברי WT קיבלו מים מזוקקים כפולים כביקורות.
כדי להעריך את התפקוד הקוגניטיבי, נעשה שימוש במבחני מבוך המים של מוריס ומבחני בארנס. מבחנים אלו מדדו יכולות למידה וזיכרון בעזרת ניסויי פלטפורמה נסתרים והערכות זיכרון מרחבי. הביצועים תועדו באמצעות מערכות מעקב וידאו.
מבחנים התנהגותיים אחרים, כמו התנהגות בונה קן ומבחני הימנעות אקטיביים, בוצעו גם הם להערכת יכולות קוגניטיביות וזיכרון כלליות.
דגימות רקמות מעכברים שטופלו נאספו לניתוח ביוכימי, כולל מבחני חלבון וחומצה ריבונוקלאית (RNA). ניתוחים סטטיסטיים נערכו באמצעות SPSS, והתוצאות נחשבו מובהקות כאשר ערכי P היו נמוכים מ-0.05.
תוצאות המחקר
הוכח כי Semaglutide משפר את יכולת הלמידה והזיכרון בעכברי APP/PS1, אשר ידועים כמפגינים ירידה קוגניטיבית ומפתחים פלאק עמילואיד עד גיל 6 חודשים.
כדי להעריך את ההשפעות הקוגניטיביות של Semaglutide, נערכו מספר בדיקות התנהגותיות בעכברי APP/PS1 בני 6 חודשים לאחר 3 ו-6 חודשים של טיפול.
במבחן המבוך של בארנס, לעכברי המודל הלא מטופלים לקח הרבה יותר זמן למצוא את תיבת המטרה בהשוואה לעכברי WT, מה שמעיד על פגיעה קוגניטיבית.
עם זאת, עכברים שטופלו ב-Semaglutide או Donepezil הראו ביצועים משופרים, עם זמן השהייה קצר יותר להגיע לקופסת היעד, דבר המצביע על יכולת למידה משופרת.
באופן דומה, במבחן מבוך המים של מוריס, קבוצת המודלים של APP/PS1 הציגה חביון ארוך יותר למציאת הפלטפורמה הנסתרת, אך עכברים שטופלו ב-Semaglutide הפגינו ביצועים מהירים יותר, מה שמצביע על שיפורים בלמידה מרחבית ובזיכרון.
עכברים שטופלו ב-Semaglutide הפגינו גם שיפורים בתפקוד היומיומי שלהם, כפי שהוערך על ידי התנהגות בונה קן. עכברים שטופלו ב-Semaglutide היו בעלי ביצועים גבוהים משמעותית של עכברי APP/PS1 שלא טופלו בבניית קנים, דבר המצביע על יכולות משופרות בפעילויות יומיומיות.
למרות השיפורים הקוגניטיביים הללו, ביצועי הזיכרון במהלך שלב השימור של מבחן מבוך המים של מוריס נותרו ללא שינוי.
Semaglutide גם הפחית את עומס הפלאק עמילואיד ואת רמות חלבון Tau ברקמות המוח של עכברי APP/PS1. ניתוח אימונוהיסטוכימי גילה כי לעכברי APP/PS1 שלא טופלו היו פלאקים עמילואידים גדולים משמעותית ורמות גבוהות יותר של חלבוני Aβ1-40 ו-Aβ1-42 בהשוואה לעכברי WT.
טיפול ב-Semaglutide הפחית באופן משמעותי את שטח הפלאק העמילואיד והפחית את הרמות של Aβ1-40 ו-Aβ1-42 ברקמות המוח.
למרות ש-Semaglutide הפחית את רמות חלבון ה-Tau הכוללות, המחקר ציין כי רמות ה-Tau הפוספוריל (p-Tau) נותרו ללא שינוי בהיפוקמפוס, מה שמצביע על כך שהירידה עשויה להשפיע בעיקר על רמות ה-Tau הכוללות. ממצאים אלו מצביעים על כך ש-Semaglutide יכול להפחית פתולוגיה עמילואידית והצטברות טאו בעכברי APP/PS1.
יתר על כן, נמצא ש-Semaglutide מפחית דלקת עצבית על ידי הפחתת הביטוי של חלבון החומצה הפיברילרית גליה (GFAP) ומולקולת מתאם מיונן של סידן קושרת 1 (Iba1) ברקמות המוח, סמנים של הפעלת אסטרוציטים ומיקרוגליה, בהתאמה. זה מצביע על כך ש-Semaglutide מחליש את התגובה הנוירו-דלקתית הקשורה ל-AD.
החוקרים גם מדדו את רמות ה-BACE1, אנזים המעורב בייצור עמילואיד, ולא מצאו שינויים משמעותיים בריכוזו בסרום לאחר הטיפול, מה שמעיד על כך שההשפעות של Semaglutide עשויות שלא לכלול אפנון BACE1.
לבסוף, רצף RNA של רקמת ההיפוקמפוס מעכברים שטופלו ב-Semaglutide חשף וויסות על של ביטוי אוקסיטוצין (OXT), שהופחת משמעותית בעכברי APP/PS1 שלא טופלו. ממצא חדש זה מצביע על כך שאוקסיטוצין עשוי למלא תפקיד מפתח בהשפעות הנוירו-הגנתיות של Semaglutide ועשוי לקיים אינטראקציה עם מסלולי איתות GLP-1 במוח.
מסקנות
לסיכום, ניתוח התנהגותי בעכברים הראה יכולות קוגניטיביות משופרות, במיוחד בלמידה ובזיכרון. הערכות ביוכימיות גילו הפחתה בתצהיר רובד עמילואיד, אפנון של רמות חלבון טאו וויסות מטה של GFAP ו-Iba1 ברקמות מוח של עכברים.
במודלים אורגנואידים אנושיים, Semaglutide הגביר את ביטוי OXT והפחית את רמות p-Tau, Aβ ו-GFAP. השפעות אלו נמצאו כתלות במינון, כאשר ריכוזים גבוהים יותר של Semaglutide מניבים ירידה בולטת יותר בסמני AD. ממצאים אלו מצביעים על כך ש-Semaglutide עשוי להפעיל את ההשפעות הנוירו-פרוטקטיביות שלו באמצעות הקולטן GLP-1 ואינטראקציה OXT, מה שמדגיש את הפוטנציאל של OXT כמטרה טיפולית ל-AD.
