השימוש ב-Semaglutide עבור חולים שמנים שאינם סוכרתיים עם מחלות לב וכלי דם דווח לראשונה כקשור לתועלת משמעותית בניסוי SELECT, שבו אירועים קרדיווסקולריים חמורים (MACE) הופחתו ב-20% בקרב מקבלי Semaglutide בהשוואה לאלו שקיבלו פלצבו. עם זאת, ניסוי זה לא נותח עבור ראיות לתועלת לתפקוד הכליות.
מחקר שפורסם לאחרונה ב רפואת טבע דן בתוצאות הכליות עם semaglutide בתת-קבוצה זו של חולים.
לימוד: תוצאות כליות ארוכות טווח של semaglutide בהשמנת יתר ומחלות לב וכלי דם בניסוי SELECT. קרדיט תמונה: Caroline Ruda / Shutterstock.com
השמנת יתר ותפקוד כליות
השמנת יתר מגבירה את הסיכון לשינוי בתפקוד הכליות, כולל מופחת קצב הסינון הגלומרולרי (GFR) והגברת אלבומינוריה. כתוצאה מכך, אינדקס מסת הגוף (BMI) שולב במשוואת הסיכון של קונסורציום פרוגנוזה למחלת כליות כרונית (CKD) לאי ספיקת כליות.
כמה מנגנונים פוטנציאליים המעורבים בקשר זה כוללים קצב סינון גבוה מדי, דלקת בדרגה נמוכה, גלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית, ספיגה חוזרת מוגברת של נתרן, הגורם לנזק צינורי ולנזק חמצוני, ופעילות מוגברת של מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון, אשר גורם לכיווץ כלי דם ולעלייה בלחץ הדם.
יתרה מכך, אצל אנשים שמנים, שומן מצטבר לעתים קרובות במקומות לא נורמליים, כולל בסינוסים של הכליות. לכן, הפחתת משקל חיונית לטיפול ב-CKD בהשמנת יתר.
Semaglutide הוא אגוניסט קולטן לפפטיד-1 (GLP-1) דמוי גלוקגון (GLP-1RA) שיכול להגן על הכליות מההשפעות המזיקות של השמנת יתר ברמת התעתיק.
מה הראה המחקר?
ניסוי ה-SELECT כלל 8,803 ו-8,801 חולים אשר חולקו באקראי לקבלת 2.4 מ"ג סמגלוטייד או פלצבו, בהתאמה. כ-20% מהחולים סבלו מ-GFR או יחס אלבומין-קריאטינין גבוה מהרגיל בשתן (UACR) בתחילת המחקר.
כ-83% ו-88% ממקבלי הסמגלוטייד והפלצבו השלימו את קורס הטיפול המלא, בהתאמה. נתונים היו זמינים עבור כמעט 97% מהחולים, ומצב ההישרדות/מוות היה ידוע כמעט לכולם.
תוצאה מורכבת הכוללת מוות ממחלת כליות, ביצוע דיאליזה או השתלת כליה, GFR יעיל (eGFR) מתחת ל-15 מ"ל/דקה/1.73 מ'2הוערכה הפחתה כרונית של eGFR ב-50% או יותר מהבסיס, או הופעת מאקרואלבומינוריה מתמשכת.
אחת או יותר מהתוצאות הללו התרחשו ב-1.8% ממקבלי ה-Semaglutide בהשוואה ל-2.2% מקבוצת הפלצבו, מה שמצביע על כך שהסיכון לתוצאה זו הופחת ב-20% בחולים אלו. הפחתת סיכון זו נבעה בעיקר מהופעת מקרואלבומינוריה מופחתת ומפחות חולים עם ירידה של 50% או יותר ב-eGFR.
שנתיים מהבסיס, הירידה ב-eGFR הופחתה ב-0.75 מ"ל/דקה/1.73 מ'2 במקבלי semaglutide בהשוואה לקבוצת הפלצבו. בתת-קבוצת החולים עם eGFR של 60 מ"ל/דקה/1.73 מ'2 או פחות בקו הבסיס, eGFR עלה בשתי הזרועות, אך 2.2 מ"ל/דקה/1.73 מ'2 יותר עם טיפול בסמגלוטייד.
באופן השוואתי, חולים עם eGFR נמוך במידה קלה בקו הבסיס, שהוגדר כ-60 מ"ל/דקה/1.73/מ"ר2 או יותר, הפגינו eGFR מופחת במהלך תקופת המחקר בהפרש של 0.57 מ"ל/דקה/1.73/מ"ר2 בעד מקבלי סמגלוטייד.
ההפחתה הכוללת ב-eGFR בקבוצת הסמגלוטיידים הייתה גבוהה יותר ב-0.4 מ"ל/דקה/1.73/מ"ר2 בהשוואה לפלצבו. בהשוואה לתוצאות הניסוי שנקבעו, זה מצביע על סבירות גבוהה שהמטופלים ייהנו מההתפרצות המאוחרת של מחלת כליות סופנית (ESRD), סיכון מופחת ל-eGFR של 15 מ"ל/דקה/1.73 מ'2 או פחות, או הכפלה של ערכי קריאטינין בסרום.
במהלך 20 השבועות הראשונים של הניסוי, eGFR ירד בשתי הקבוצות אך במידה רבה יותר בקבוצת ה-Semaglutide. הנקודה הנמוכה ביותר הייתה בשמונה שבועות, כאשר השיפוע במהלך 16 השבועות הראשונים היה -1.33 מ"ל/דקה/1.73/מ"ר2 גדול יותר בקבוצת הסמגלוטידים. עד שבוע 20, שתי הקבוצות הגיעו לערכי eGFR דומים.
לאחר 20 שבועות, מקבלי סמגלוטיידים הראו ירידה בשיפוע של eGFR ב-0.3 מ"ל/דקה/1.73/מ"ר בכל שנה בהשוואה למקבלי פלצבו. העלייה ב-UACR במהלך תקופת המחקר הייתה גם פחות חדה, עם הבדל של 11% בקבוצת ה-Semaglutide בהשוואה למקבלי פלצבו.
תופעות הלוואי היו מוגברות בקרב מקבלי סמגלוטייד, רובם השפיעו על מערכת העיכול. ככל שתפקוד הכליות גרוע יותר בנקודת ההתחלה, כך גדל הסיכוי שהמטופל יפסיק את התרופה עקב תופעות לוואי אלו.
מסקנות
טיפול שבועי ב-semaglutide באנשים הסובלים מעודף משקל או השמנת יתר היה קשור לירידה של 22% בתוצאות השליליות של הכליות שהתבטאו כנקודת סיום מורכבת. התורמים העיקריים להשפעה זו היו ירידה בתדירות של מאקרואלבומינוריה וסיכון נמוך יותר להופעת eGFR מופחת ב-50% או יותר.
בעוד ש-eGFR עלה בשתי קבוצות הטיפול בחולים עם ערכי בסיס נמוכים, התועלת המשמעותית יותר הקשורה לטיפול ב-semaglutide עשויה לנבוע ממניעת ירידה ברמות eGFR או גרימת עלייה ברמות eGFR.
נתונים אלו מאנשים עם עודף משקל או השמנת יתר וסיכון קרדיווסקולרי גבוה מהווים את העדות הראשונה שמצביעה על כך ש-GLP-1RAs, ובמיוחד, לסמגלוטייד, יכולים להיות בעלי השפעות מועילות על הכליה בהיעדר סוכרת."
הוצע כי מנגנון הפעולה כרוך בהשפעות עקיפות מאובדן משקל הגוף המוביל להפחתת רמות הסוכר בדם ולחץ הדם ולהשפעות ישירות על זרימת הדם בכליות, דלקת ונזק חמצוני. נדרש מחקר נוסף כדי להבהיר את המסלולים שבאמצעותם GLP-1RAs משיגים את יעילותם.
