ממצאים חדשים ממחקר SELECT המהווה ציון דרך חושפים כי היתרונות הקרדיו-וסקולריים של semaglutide מוסברים רק בחלקם על ידי הקטנת גודל המותניים, דבר המצביע על השפעות הגנה רחבות יותר מעבר לאובדן שומן.
מחקר: תוצאות סמגלוטייד וקרדיווסקולריות לפי קו בסיס ושינויים במדידות שומן: ניתוח מוגדר מראש של ניסוי SELECT. קרדיט תמונה: Liya Graphics / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה ב ה-Lancetחוקרים בדקו את הקשר בין מדדי שומן בסיסיים, שינויים בשומן הנגרמים על ידי טיפול, והסיכון לאירועים קרדיווסקולריים חמורים (שַׁרבִּיט) בהשפעות הסמגלוטיד על תוצאות קרדיווסקולריות אצל אנשים עם עודף משקל והשמנה (לִבחוֹר) משפט.
Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists">GLP-1RAs פותחו בתחילה לבקרה גליקמית בסוכרת מסוג 2, וחלקם היו יעילים בהפחתת סיכון קרדיווסקולרי ומשקל אצל אנשים ללא סוכרת. השמנת יתר היא גורם סיכון לתמותה ותחלואה קרדיווסקולרית, הפועלת במסלולים מטבוליים, דלקתיים והמודינמיים.
המשקל לבדו אינו מצליח ללכוד הבדלים בין שומן תת עורי לקרביים או להבחין בין מסת שומן רזה. שומן קרביים היה מעורב סיבתי בתוצאות קרדיווסקולריות שליליות. הקשר בין השומן הבסיסי, שינויים הנגרמות על ידי טיפול בשומן ולאחר מכן שַׁרבִּיט לא ברור ב GLP-1RA ניסויים.
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי, חוקרים חקרו קשרים בין מדדי שומן בסיסיים, שינויים בשומן הנגרמת על ידי טיפול, ו שַׁרבִּיט סיכון ב לִבחוֹר מִשׁפָּט. לִבחוֹר היה ניסוי אקראי, מבוקר פלצבו, שלב 3 שהעריך האם סמגלוטייד כתוספת לטיפול הסטנדרטי עדיף על פלצבו בירידה שַׁרבִּיט סיכון ב-17,604 חולים שאינם חולי סוכרת עם השמנת יתר או עודף משקל ומחלות לב וכלי דם (CVD).
המטופלים המתאימים היו בני 45 ומעלה, עם אינדקס מסת גוף (BMI) ≥ 27 ק"ג/מ"ר ומבוסס CVD (שבץ קודם, מחלת עורקים היקפית סימפטומטית או אוטם שריר הלב). המשתתפים חולקו באקראי למינונים גדלים של Semaglutide או פלצבו פעם שבועית. המשתתפים חולקו באקראי לקבלת 16 שבועות של העלאת מינון סמגלוטייד או זריקת פלצבו. מינון ה-Semaglutide היה 0.24 מ"ג, 0.5 מ"ג, 1 מ"ג ו-1.7 מ"ג, כאשר מינון היעד (2.4 מ"ג) החל בשבוע 17.
התוצאה העיקרית הייתה שַׁרבִּיטמוגדר כמרכיב של אוטם שריר הלב לא קטלני, שבץ מוחי לא קטלני או מוות קרדיווסקולרי. שינויים בהיקף המותניים (שֵׁרוּתִים) ומשקל הגוף הוערכו מהבסיס, והושוו זרועות הטיפול. שַׁרבִּיט הסיכון סוכם בהתבסס על מדדי שומן בסיסיים ושינויים בשומן לאחר רנדומיזציה.
ניתוחים של שינויים לאחר רנדומיזציה השתמשו בגישה של ציון דרך, החל משבוע 20 ולא כולל אירועים לפני נקודה זו, והיו תצפיתיים ולא סיבתיים. הקשר בין שינויים בשומן במהלך 20 השבועות הראשונים ולאחר מכן שַׁרבִּיט הסיכון הוערך. בנוסף, שַׁרבִּיט הסיכון נותח על סמך שינויים בשומן לאורך הניסוי, עד למוות או שבוע 104. מודל סיכונים פרופורציונליים של Cox העריך את המידה שבה שינויים בשומן עשויים להיות סמנים או מתווכים של השפעת הסמגלוטיד על שַׁרבִּיט צִמצוּם.
ממצאים
גבוה יותר BMI היה קשור למין נשי, גיל צעיר יותר ולאום לא אסיה. שכיחות טרום סוכרת, לחץ דם ועומס דלקתי הראו עלייה מהנמוך לגבוה ביותר BMI קטגוריות. משך החשיפה הממוצע היה 33.3 ו-35.1 חודשים עבור Semaglutide ופלסבו, בהתאמה, ותקופת המעקב הממוצעת הייתה 39.8 חודשים. סמגלוטייד מופחת שַׁרבִּיט שכיחות, ללא הטרוגניות בתוקף על פני מדדי הרגל גוף בסיסיים.
בתוך כל קבוצה, שַׁרבִּיט הסיכון היה נמוך יותר בקרב אלו עם מדדי שומן בסיסיים נמוכים יותר. בזרוע ה-Semaglutide, הסיכון ירד בכ-4% לכל 5 ק"ג משקל בסיס נמוך יותר (משאבי אנוש 0.96), ואילו מגמה זו לא הייתה משמעותית בזרוע הפלצבו; עבור היקף מותניים, שתי הזרועות הראו סיכון נמוך בכ-4% לכל קו בסיס קטן ב-5 ס"מ שֵׁרוּתִים. עד 20 שבועות, אירוע ראשון שַׁרבִּיט כבר התפצלו בין הזרועות (משאבי אנוש 0.58), התומך בהשפעה מוקדמת של טיפול.
בשבוע 20, השינויים הממוצעים במשקל הגוף ו שֵׁרוּתִים היו -6.4% ו-5.0 ס"מ עבור קבוצת ה-Semaglutide, ו-0.8% ו-1.1 ס"מ עבור קבוצת הפלצבו, בהתאמה. שינויים בשומן בשבוע 20 בזרוע הסמגלוטיידים היוו 68% מהירידה ב שֵׁרוּתִים ו-71% מהירידה במשקל שנצפתה בשבוע 104. יתרה מכך, 11% מהכלל שַׁרבִּיט התרחש במהלך 20 השבועות הראשונים. בזרוע ה-Semaglutide, לא הייתה מגמה ליניארית או לא ליניארית בהמשך שַׁרבִּיט סיכון לפי כמות הירידה במשקל בשבוע 20; עם זאת, נצפה קשר ליניארי בין גדול יותר שֵׁרוּתִים הפחתה והורדה לאחר מכן שַׁרבִּיט סיכון (משאבי אנוש 0.91, 95% CI 0.84–0.98, p = 0.02). השפעות לא ליניאריות נצפו בקבוצת הפלצבו, מונעות על ידי גבוה יותר שַׁרבִּיט שכיחות בקרב משתתפים עם ירידה של לפחות 5% במשקל, בהתאם לירידה אפשרית לא מכוונת או הקשורה למחלה.
בקרב אלו שירדו במשקל בשבוע 20, קבוצת הסמגלוטיידים הייתה נמוכה יותר שַׁרבִּיט שכיחות מאשר קבוצת הפלצבו. בשבוע 104, מקבלי פלצבו עם הירידה הגדולה ביותר במשקל היו הגבוהים ביותר שַׁרבִּיט שכיחות, בעוד שלמקבלי סמגלוטייד עם הירידה הגדולה ביותר במשקל הייתה השכיחות הנמוכה ביותר. קבוצת ה-Semaglutide הראתה מגמה ליניארית לכיוון מופחת בניסוי שַׁרבִּיט סיכון עם ירידה במשקל גוברת.
יתרה מכך, קבוצת הסמגלוטיידים הראתה מגמה לינארית לכיוון נמוך יותר שַׁרבִּיט עם שינויים ב שֵׁרוּתִים בשבוע 20. יש לציין, לא הייתה עדות לכך שירידה במשקל המשתנה בזמן תיווכה את ההשפעה של semaglutide על שַׁרבִּיט. חשבונאות מוקדמת שֵׁרוּתִים שינוי החליש את הטיפול משאבי אנוש מ-0.80 ל-0.86, המציין גישור חלקי ולא מלא. מוּקדָם שֵׁרוּתִים ההפחתה היווה כ-33% מההשפעה. בקרב מקבלי פלצבו, אלו עם ירידה של לפחות 5% במשקל היו בעלי תמותה מכל סיבה גבוהה יותר מאשר משתתפי פלצבו עם ירידה קטנה יותר או עלייה במשקל.
מסקנות
לסיכום, semaglutide היה עדיף על פלצבו בהפחתה שַׁרבִּיט על פני כל קו הבסיס שֵׁרוּתִים או רמות משקל מתחילת המחקר. עם זאת, הפחתת משקל גוף מוקדמת בניסוי לא הייתה קשורה ליתרונות קרדיווסקולריים לאחר 20 שבועות. לְקַדֵם, שֵׁרוּתִים היה קשור באופן ליניארי להשפעות של semaglutide. ניתוחי גישור הראו זאת שֵׁרוּתִים הפחתה היווה 33% מההשפעה. ניתוחים לאחר אקראי היו מחקריים ואינם יכולים לאשש סיבתיות, והמחברים ציינו שאוכלוסיית הגברים הלבנה בעיקרה עשויה להגביל את יכולת ההכללה. תוצאות אלו מצביעות על כך שההשפעות הלבביות של סמגלוטייד מתרחבות מעבר להפחתת שומן. מימון: נובו נורדיסק; ClinicalTrials.gov NCT03574597.
